第三讲 抗肿瘤天然产物

第四讲抗肿瘤天然产物山东大学药学院生药学研究所沈涛E-mail:[e-mail]:82028药学院科研楼203室中药天然产物抗肿瘤天然产物的分类•生物碱•萜类•多酚类•有机酸•多糖类•挥发油类•其他类生物碱类抗肿瘤天然产物什么叫生物碱？•生物碱（alkaloid）是存在于自然界（主要为植物，但有的也存在于动物）中的一类含氮的碱性有机化合物。•含氮的天然有机化合物，不包括氨基酸什么是生物碱？罂粟吗啡麻黄素什么是生物碱？冰毒代表性化合物•喜树碱类•长春碱类•苦参碱•三尖杉酯碱•秋水仙碱•小檗碱•玫瑰树碱喜树碱及其衍生物Camptothecaacuminata珙桐科植物喜树喜树碱1966年从喜树中分离并确证结构；20世纪60年末至70年代初，证实其对白血病、胃癌、直肠癌具有显著疗效；20世纪70年代末，研究陷入停滞状态：严重的恶心、呕吐、腹泻、脱发毒副作用；水溶性差，成钠盐后抗肿瘤作用降低！NNOOOOH拓扑异构酶I抑制剂DNA超螺旋解开复制叉前后的超螺旋结构，便于DNA复制切断DNA的一条或两条链中的磷酸二酯键喜树碱研究热点NNOOOOH喜树碱的结构的修饰NNOOOOHABCDE喜树碱A-B：喹啉环C：吡咯环D：吡啶酮E：羟基内酯环分子高度不饱和，共轭体系，具有强荧光；对光、热敏感，不稳定，可分解修饰目的：增加水溶性；增加分子稳定性；增强抗肿瘤活性。791011已进入临床的喜树碱衍生物喜树碱类抗肿瘤作用机制拓扑异构酶I作用喜树碱的作用CPT解螺旋,DNA链松弛CPTCPTCPT-TopoI-DNA三元复合物连接缺口TopoI功能抑制应用现状对结肠癌、直肠癌治疗效果显著。伊立替康(campto):1994年日本第一制药公司最先上市；1995年法国安万特公司获SFDA批准；伊利诺替康(camptosar):1996年获批准，辉瑞公司。2003年销售额6亿美金应用现状拓扑替康(Hycamtin):1996年葛兰素史克公司，获FDA批准上市销售；2003年销售额1.81亿美金抗癌活性好，抗癌谱宽；神经细胞瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、食道癌。其它该类型的药物：DX-8951f,GG211,CKD-602,ST-1481等应用现状羟基喜树碱：国内主要产品！2001年占用药序列第129位！10-羟基喜树碱长春碱类Catharanthusroseus夹竹科的植物长春花长春花是夹竹科的植物，折断其茎叶而流出的白色乳汁，有剧毒，千万不可误食！！长春新碱长春新碱---微管抑制剂微管的功能：维持细胞形态，组成细胞骨架，与其他蛋白共同装配成纺锤体，基粒，中心粒，鞭毛，纤毛神经管等结构。NNO长春新碱能够附着在微管蛋白二聚体上，从而阻止了微管结构的合成。对微管的干扰能够抑制细胞分裂中期的有丝分裂。微管蛋白干扰微管蛋白功能作用机制：微管蛋白构成微管！长春新碱的应用现状用途：①急性白血病，尤其是儿童急性白血病，对急性淋巴细胞白血病疗效显著。②恶性淋巴瘤。③生殖细胞肿瘤。④小细胞肺癌，尤文肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤。⑤乳腺癌、慢性淋巴细胞白血病、消化道癌、黑色素瘤及多发性骨髓瘤等。副作用：长春新碱对所有分裂细胞都有毒性！！正常的骨髓细胞！神经细胞！神经毒性！异长春花新碱(Vinorelbine)异长春花新碱商品名：Navelbine半合成长春碱类化合物；1974年由法国学者合成，1991年在法国上市。作用机制：微管蛋白抑制剂在高浓度下有神经毒性，远低于长春新碱。诺维本非小细胞肺癌（推荐最为一线治疗药物）乳腺癌淋巴瘤卵巢癌苦参碱苦参Sophoraflavescens豆科植物苦参NNHHHOHNNHHHOHO苦参碱氧化苦参碱喹嗪啶类生物碱苦参碱于1958年分离，其后二十年间陆续发现27种衍生物。苦参碱和氧化苦参碱含量最高！应用现状肿瘤放疗、化疗引起的白细胞低下，以及其他原因引起的白细胞减少症。重要应用：肝炎、乙肝！其他抗肿瘤天然产物秋水仙碱三尖杉酯碱三尖杉属植物百合科植物秋水仙皮肤癌，痛风性关节炎萜类抗肿瘤天然产物•柠檬烯•紫苏醇•榄香烯•斑蝥素•紫杉醇萜类抗肿瘤天然产物什么是萜类化合物？萜类化合物就是指存在自然界中、分子式为异戊二烯单位的倍数的烃类及其含氧衍生物。CCHCH3CH2H2C单萜----C10H16,2个异戊二烯单位二萜----C20H32,4个异戊二烯单位倍半萜-----C15H24,3个异戊二烯单位三萜----C30H48,6个异戊二烯单位青蒿素青蒿素的发现2011年度拉斯克奖柠檬烯单萜类化合物，无色油状液体，有类似柠檬的香味。Limonene三种异构体的分布这三种异构体在天然植物中的分布有所差异:(1)D-柠檬烯:主要存在于柑桔油、柠檬油、甜橙油、白柠檬油、青柠檬油、柚子油、佛手油、榄香树脂等精油中;在香旱芹子油、莳萝油、小茴香油、黄蒿子油等精油中亦存在。柑橘类(2)DL-柠檬烯:主要存在于西伯利亚松针油、柠檬草油、香草油等中;在香茅油、小豆蔻油、胡椒油、荜澄茄油、八角茴香油、肉桂叶油、樟脑油、青柠檬油、橙花油、没药油、乳香油、胡荽子油等精油中亦有存在。(3)L-柠檬烯,主要存在于俄罗斯松针油、西伯利亚银枞油、八角油、薄菏油、留兰香油、玉树油和桉叶油等中。柠檬烯的作用降低苯并芘等致癌物质诱发肿瘤的发生率；对化学致癌物诱发的乳腺癌、肺癌、胃癌、肝癌、皮肤癌等有化学预防和治疗作用，特别是肿瘤的始发阶段和初期。作用机制：抑制异戊烯基转移酶，从而抑制了与细胞生长有关的小分子G蛋白(Ras)的异戊二烯化。应用现状临床应用：镇咳、祛痰、抑菌已进入乳腺癌临床研究紫苏醇CH2OH唇形科植物紫苏紫苏醇与柠檬烯具有类似的结构，表现出类似的功能。对乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、直肠癌具有较好的抑制作用，目前已进行二期临床试验。美国威斯康星大学MichealGould博士所言：柠檬烯、紫苏醇等单萜可防止乳腺癌、肝癌、肺癌以及其他癌症。榄香烯-倍半萜类化合物榄香烯我国自主研制的抗肿瘤新药。用于肺癌、肝癌、胃癌、食道癌、脑瘤等的治疗。作用机制：抑制肿瘤细胞DNA的合成；诱导肿瘤细胞的凋亡；倍半萜姜科植物温郁金斑蝥素OOOOHHOOOOHH斑蝥素去甲斑蝥素芫青科动物斑蝥1887年确定斑蝥素的结构。1929年合成了去甲斑蝥素，保持高活性的同时降低了毒副作用，特别是对泌尿系统。去甲基斑蝥素的应用现状作用机制：抑制肿瘤细胞蛋白质、RNA和DNA的合成；增加脾淋巴细胞产生白细胞介素II、巨噬细胞产生白细胞介素I的含量，从而提高机体免疫能力。应用：治疗肝癌、食管癌、胃癌等，尤其以原发性肝癌为主、术前用药或联合化疗。紫杉醇太平洋红豆杉紫杉醇二萜类化合物紫杉醇-施贵宝1963年发现；1975年发现其对黑色素瘤有强活性；1983-1987：I期临床1987-1990:II期临床1990-1992：III期临床1992年上市（施贵宝）；1个病人=6棵百年树木！半合成方法制备！2004年专利到期；OHOOAcOAcOOOPhOOHOHONHPhO紫杉醇作用机制•通过抑制微管解聚使肿瘤细胞有丝分裂终止而使细胞死亡；类似但又不同于长春碱类化合物。•紫杉醇是唯一通过促进微管形成但抑制微管蛋白解聚的植物次生代谢产物。微管蛋白：由α微管蛋白和β微管蛋白组成异二聚体。α微管蛋白β微管蛋白α微管蛋白β微管蛋白紫杉醇应用现状美国一线抗肿瘤药物！临床主治卵巢癌、乳腺癌和非小细胞肺癌；对转移性食管癌、肝癌、鼻咽癌、前列腺癌、头颈部鳞癌具有很好的治疗作用。多酚类抗肿瘤天然产物•大豆异黄酮•槲皮素•白藜芦醇•姜黄素•表没食子儿茶素没食子酸多酚类抗肿瘤天然产物什么是多酚类化合物？•多酚类是指一组植物中化学元素的统称，因具有多个酚基团而得名。大豆异黄酮OOOHHOOHOOHOOHOHOOOHHOOHOOHOOHOH黄酮二氢黄酮异黄酮二氢异黄酮OOHOR2OHR1大豆苷元R1=H，R2=H染料木素：R1=OH，R2=H大豆黄素：R1=H，R2=OCH3抗肿瘤作用机制作用机制：抑制DNA拓扑异构酶II活性；抗氧化作用，抑制氧自由基的形成；抑制新生血管生成。应用现状大豆作为常见食品，多将大豆异黄酮开发为保健品使用。女性雌性激素分泌不足的缺陷；改善皮肤水分及弹性状况；缓解更年期综合症；改善骨质疏松；雌二醇OOHOOH大豆苷元槲皮素槲皮素对白血病、前列腺癌、子宫内膜、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、黑色素瘤、鼻咽癌、皮肤癌、结肠癌等具有抑制作用。二氢黄酮类化合物分布广泛，在很多蔬菜、水果、饮料中有分布。槲皮素与前列腺癌OOOHHOOHOHOH槲皮素槲皮素阻断雄激素对人类前列腺癌细胞的作用在美国，槲皮素治疗前列腺癌已是非处方药，可以在药店买到。抗肿瘤作用机制•诱导细胞凋亡•抑制微血管形成•抗氧化作用•增强其他抗肿瘤药物的作用热休克蛋白与肿瘤细胞耐药相关，在耐药细胞中过表达。槲皮素能够下调热休克蛋白的表达，从而逆转肿瘤细胞耐药性。热休克蛋白HeatShockProteins(HSPs),是在从细菌到哺乳动物中广泛存在一类热应急蛋白质。当有机体暴露于高温的时候，就会由热激发合成此种蛋白，来保护有机体自身。现在研究表明其与肿瘤耐药相关。白藜芦醇HOOHOHResveratrol葡萄虎杖白藜芦醇研究热度应用现状肿瘤化学预防降血脂防治心脑血管疾病抗氧化抗微生物天狮活力胶囊多样的生物学活性！饮用红酒的潮流抗氧化、防衰老、预防冠心病、防癌抗癌的作用。每天适量饮用红葡萄酒者，患心脏病死亡率是不饮酒者的30%，患痴呆症和早衰性痴呆症的概率为不饮酒者的25%。HOOHOHResveratrolCombretastatinA4南非柳树CombretumcaffrumCombretastatinA4CA4PCombretastatinA4磷酸盐对肿瘤的抑制作用CA4P的作用机制•抑制微管聚合•细胞周期阻滞•诱导细胞凋亡•抑制血管生成CA4P诱导产生肿瘤血管破坏的机制姜黄素姜黄素姜科姜黄的根茎美国国立肿瘤研究所将其列为第三代癌症化学预防药物姜黄素作用机制细胞周期阻滞诱导细胞凋亡抑制肿瘤血管生成挥发油类抗肿瘤天然产物•白术挥发油•姜黄挥发油•大蒜挥发油•花椒挥发油挥发油类抗肿瘤天然产物白术挥发油菊科植物白术白术挥发油对肝癌和胃癌有效。主要成分：苍术酮大蒜挥发油大蒜素大蒜素：多种烯丙基有机硫化物复合体，硫磺酸酯。大蒜素：胃癌、结肠癌、肝癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、白血病。大蒜的臭辣味道应用现状杀菌、抗炎、降血糖、降血脂、抗衰老、抗氧化及增强人体免疫力等作用多糖类抗肿瘤天然产物•香菇多糖•灵芝多糖•黑木耳多糖•茯苓多糖•猪苓多糖•黄芪多糖多糖类抗肿瘤天然产物香菇多糖从香菇中分离纯化的一种葡聚糖，是以增强T细胞和巨噬细胞功能为主的免疫增强剂。对肿瘤细胞无杀灭作用，与化疗或放疗联用可发挥增效减毒作用。香菇担子菌纲口蘑科食用菌香菇多糖应用现状作用机制：具有免疫增强作用，其机制在体内虽无直接杀伤肿瘤细胞作用，但可通过增强机体的免疫功能而发挥抗肿瘤活性。1.抗肿瘤：与放疗、化疗、手术配合，主要用于不宜手术或复发的胃肠道肿瘤。本品加放疗、化疗治疗小细胞肺癌、乳癌、恶性淋巴瘤等2.抗病毒：可用于乙型肝炎及艾滋病等。3.抗感染：应用于具有抗药性的肺结核，也用于治疗老年性慢性支气管炎。灵芝多糖灵芝又称灵芝草、神芝、芝草、仙草、瑞草，是多孔菌科植物赤芝或紫芝的全株。富含氨基酸：天门冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、赖氨酸、亮氨酸、丙氨酸、色氨酸、苏氨酸、脯氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸等多种氨基酸；多糖灵芝的作用：免疫功能调节剂和激活剂，它可显著提高机体的免疫功能，增强患者自身的防癌、抗癌能力。抗肿瘤作用保肝作用抗衰老作用抗神经衰弱作用对心血管系统的保护作用木耳多糖木耳属食用真菌“素中之荤”“中餐中的黑色瑰宝”抗肿瘤作用保肝作用抗衰老作用对心血管系统的保护作用降血脂作用猪苓多糖本品为多孔菌科真菌猪苓的干燥菌核猪苓多糖：多孔菌科真菌茯苓菌核中提取的有效成分。具有免疫增强活性，可用于抗病毒、抗肿瘤，减轻放、化疗副作用，以及治疗慢性肝炎、