第二章 粉碎、筛选、混合、制粒、均化设备

第二章粉碎、筛选、混合、制粒、均化设备一、粉碎设备粉碎是利用机械力将大块固体物料制成适宜粒度的碎块或细粉的操作过程。粉碎操作是药物制剂生产中基本操作单元之一.目的：减小药物的粒径，增加药物的比表面积，加快药物的溶解和吸收，提高药物的生物利用度；固体原料药物或辅料粉碎成细粉有利于混合均匀并制成各种剂型；加速天然药材中有效成分的浸出。粉碎方法干法粉碎是通过干燥处理使物料中的含水量降至一定限度（一般应少于5%）再进行粉碎的方法(最常用)。湿法粉碎是在物料中加入适量液体进行研磨粉碎的方法，主要用于刺激性较强或有毒物料的粉碎，不产生粉尘，有利于劳动保护。混合粉碎是将物理性质及硬度相似的物料，掺合在一起进行粉碎的方法。可避免附聚现象，提高生产效率。单独粉碎是将处方中的共熔成分、可爆成分、贵重物料、毒剧物料进行独自粉碎的方法。低温粉碎是利用物料在低温下脆性增大、韧性与延伸率降低的性质进行粉碎的方法。粉碎比固体物料在粉碎前后的粒度之比称为粉碎比，即n＝d／d1式中n—粉碎比d—粉碎前固体物料颗粒平均直径，mm或μm；d1—粉碎后固体物料颗粒平均直径，mm或μm。常用粉碎设备机械式粉碎机机械式粉碎机是以机械方式为主对物料进行粉碎的机器，有锤式、齿式、刀式、涡轮式、铣削式粉碎机等。锤式粉碎机是由高速旋转的活动锤击件与固定圈间的相对运动，对物料进行粉碎的机器。齿式粉碎机(万能磨粉机)是由固定的齿圈与齿盘的高速相对运动，对物料进行粉碎的机器。齿式粉碎机研磨式粉碎机研磨式粉碎机是通过杵、球等磨介的相对运动对物料进行研磨，得到超细粉或粉浆的机器。如：球磨机、振动磨、乳钵机等。球磨机主体是一个不锈钢或瓷制的罐体，罐内装有直径为20～150mm的钢球或瓷球，装入量为罐体有效容积的25％～35％（干法粉碎）或35％～50％（湿法粉碎），罐内物料的量以充满球间空隙为宜。球磨机示意图2，适当1，太慢3，太快工作转速应为临界转速的60%～80%球磨机特点和适用范围特点：简单，密闭；时间长，效率低；适用范围：干法，湿法；毒、剧、贵重药物；挥发性药物，刺激性药物，吸湿性药物；无菌药物；与铁易起反应的药物。振动磨是利用磨介（钢球、瓷球、锆球、玛瑙球）在高频振幅的罐体内产生自转和公转，对固体物料产生强烈冲击、研磨、截切等作用而粉碎物料的，是目前常用的超微粉碎设备。振动磨的粉碎能力极强，可得到粒径5μm的微粉，能粉碎任何纤维状、高韧性、高硬度的物料，对植物孢子的破壁率高达95%，适用于干法、湿法、低温（在夹套通入特殊冷却液）粉碎。振棒磨粉碎机气流式粉碎机是通过粉碎室内的喷嘴把压缩空气形成高速气流（300～500m/s），使物料颗粒之间以及颗粒与器壁之间产生强烈的冲击、摩擦达到粉碎物料的目的。圆盘式流能磨YQS系列超音速气流粉碎机：适用于抗生素、酶、低熔点或其他对热敏感的物料的粉碎，并且在粉碎的同时就可对粉末进行分级，可得到3～20μm的微粉。粉碎前应先将物料预碎成0.15mm左右的粗粒。其他粉碎设备搅拌球磨机湿式超微粉碎机粉碎设备的使用注意和维护１.电动机及传动机构应有防护罩。开机前应检查，空载启运。２.应严格执行“粉碎岗位操作法”、“粉碎机操作规程”(SOP)。３.高速转运的粉碎机应空机启运，运转平稳后再加料。４.物料中不能夹带任何金属性杂质。应预先除杂。５.应控制进料速度和进料量，严禁超负荷运转。６.粉碎操作中如发现温度过高，设备声音异常，应立即停机检查。７.粉碎过程中应及时将已符合粒度要求的细粉分离出去。８.粉碎贵重、刺激性、毒性物料时，应选用密封性能强的小型粉碎机，操作间内应有吸尘装置。９.物料收集器要细密并具良好的透气性。１０.停止加料后不能立即停机，粉碎工作结束后，要立即按“粉碎机清场操作规程”对粉碎机进行清洁。整机也要定期保养。第二节筛选设备筛析是指粉状物料通过一种网孔性工具（即筛）以使粗粉与细粉分离的操筛选的原理:药料在重力作用下,通过倾斜,摇动,振动,旋转等机械力或电动力的作用,使小于网孔的微粒通过网孔,达到不同粒度的粉末得到筛分.筛选设备所用筛面有两种：一种是冲制筛，是在金属板上冲压制成。这种筛坚固耐用，孔径不易变动，但筛孔不能很细；另一种是编织筛，是用有一定机械强度的金属丝或其他材料的丝编织而成。编织筛比冲制筛轻，有效面积大。筛号筛孔内径μm(平均值)筛目一号筛二号筛三号筛四号筛五号筛六号筛七号筛八号筛九号筛2000±70850±29355±13250±9.9180±7.6150±6.6125±5.890±4.675±4.11024506580100120150200国家药典筛可选用国家标准的R40／3系列的药典筛。下列表为中国药典规定的药筛规格和粉末分等标准:等级分等标准最粗粉粗粉中粉细粉最细粉极细粉指能全部通过一号筛，但混有能通过三号筛不超过20％的粉末指能全部通过二号筛，但混有能通过四号筛不超过40％的粉末指能全部通过四号筛，但混有能通过五号筛不超过60％的粉末指能全部通过五号筛，并含能通过六号筛不少于95％的粉末指能全部通过六号筛，并含能通过七号筛不少于95％的粉末指能全部通过八号筛，并含能通过九号筛不少于95％的粉末筛选设备摇动筛由筛网、偏心轮、连杆、摇杆筛框等组成。旋振筛采用机械振动或电磁振动，电机带动筛箱或直接带动筛网产生振动，促使物料在筛面上不断运动，将粗细粉分离。振动筛：机械振动电磁振动振荡筛为直线运动的箱式结构，分为吊式或座式振荡筛。具有结构简单，操作方便，体积小，处理量大，噪声低，抗腐蚀，低故障，寿命长，振幅可调，耗能低拆装方便，清洗无死角，无粉尘飞扬等优点。筛选设备的使用注意和维护１.应选择振动性能好的筛选设备，使粉粒能顺利通过筛孔。２.应严格执行“筛选岗位操作法”、“筛选设备操作规程”，按物料粒度要求选取筛网规格。３.应空载启运，等设备转运平稳后开始加料。加料装置与筛面的距离不能大于0.5m，防止物料落差过大冲坏筛面。加料应连续均匀，适当。４.控制好粉粒的湿度。湿度过高，会使粉粒吸潮而粘连成团块，很难通过筛孔；湿度过低，运动中的粉粒易产生静电，粉粒荷电后流动性下降，不易通过筛孔。５.停止加料后运转一定时间再停机，保证能通过筛孔的粉粒尽可能通过筛网。第三节混合设备混合是指用机械的方法使两种或两种以上的粉体相互分散而达到均匀状态的操作过程。目的是使药物各组分在制剂中混匀，保证药物剂量准确，用药安全。混合是生产固体制剂的一个重要操作单元，因为关系到药品质量的均一性。混合机理对流混合：系指固体粉末在容器中翻转移动，发生了较大的位置移动。剪切混合：系指在不同组成的界面发生剪切。扩散混合：系指由于微粒之间的粒子形状、充填状态或流动速度不同，导致粉粒的紊乱运动改变其彼此间的相对位置而发生混合现象。在实际操作过程中三种形式同时发生，但不同的混合设备、粉体性质、操作条件等因素条件下会有所差异。一般来说，在混合开始阶段以对流与剪切为主，随后扩散作用增加。注意：不同粒径的自由流动粉体以剪切和扩散机理混合时常伴随离析，从而影响混合程度。混合设备的类型操作方式形式机型举例间歇混合回转型Ｖ形、Ｓ形、立方形、圆筒形、倾斜圆锥形固定形螺旋桨形（垂直、水平）、喷流形、釜形复合形回转容器内安装搅拌器连续混合回转型连续Ｖ形、水平圆筒形、水平圆锥形固定形重力流动无搅拌形、螺旋桨形（垂直、水平）复合形回转容器内吹入气流的形式混合设备回转型混合机双锥形混合机V型混合机由两个圆筒成V型交叉结合而成，物料在圆筒内旋转时，被反复分开和汇合，在较短时间内即能将物料混合均匀。特点：以对流混合为主，混合速度快，在旋转混合机中效果最好。操作中最适宜转速可取临界转速的30%～40%；最适宜充填量为30%。三维运动混合机：混合筒可作多方向运转的复合运动，物料无离心作用，也无比重偏析、分层、积聚等现象，即使是重量比悬殊的物料，混合率也可达99.9%以上；筒体装量率可达80%，混合时间短，效率高；筒体各处均为圆弧过渡，易出料、不积料、易清洗。该机是目前较理想的混合设备。容器固定型混合机.槽式搅拌混合机：结构简单，操作维修方便，混合槽可以绕水平轴转动，便于卸料，但混合效率低，混合时间较长，如果粉粒密度相差较大时，密度大的粉粒易沉积于底部，故仅适用于密度相近的物料混合。锥形螺旋混合机的特点是：混合速度快，混合度高，即使混合量较大（充填量60%～70%）也能均匀混合，混合所需动力消耗较其它混合机少；适用范围广，可用于干燥的、润湿的、黏性的固体粉粒的混合；从底部卸料，劳动强度低。混合设备的使用注意和维护１.应严格执行“混合岗位操作法”、“混合设备操作规程”，按要求设置旋转速度、混合时间等工艺参数。２.控制好充填量。３.注意装料顺序与方式。。４.控制好操作间和粉体的湿度。５.要定期向设备轴承加注润滑脂。第四节制粒设备制粒是将粉末、块状、熔融液、水溶液等状态的物料经过加工，制成具有一定形状与大小粒状物的操作。制粒的目的：①改善流动性；②防止各成分的离析；③防止粉尘飞扬，利于GMP的管理；④调整堆密度，改善溶解性能；⑤使压片过程中压力传递均匀；⑥便于服用，携带方便，提高商品价值等。常用的制粒方法有湿法制粒和干法制粒。湿法制粒设备摇摆式颗粒机结构简单，生产能力较大（250～300kg/h），安装、拆卸、清理方便，所制得的颗粒粒径分布均匀,也可用于干法制粒和整粒。注意：①根据颗粒粒度要求选择合适目数的筛网;②筛网安装应既平又紧；③加入湿物料要适量；④制粒过程中因筛网被加压和摩擦，容易造成筛丝移动甚至破裂，故生产时应及时检查或更换筛网。⑤最好选用加料斗上有盖并安装有漏斗状收集器的摇摆式颗粒机，可更符合GMP管理要求。高效混合制粒机是混合与制粒一体化的理想制粒设备。特点：在流态化中制粒，成粒大小均匀、质地结实、流动性好；生产效率高，仅用8～10分钟就可制备一批颗粒；较传统工艺少用25%黏合剂，缩短湿粒干燥时间；在同一封闭容器内完成干混－湿混－制粒工艺，符合GMP管理要求。注意：①按工艺要求操作；②控制好黏合剂的用量及加入方式；③投料量应适宜，流化床制粒（又称沸腾制粒或一步制粒），是利用自下而上的气流使药物粉末呈悬浮流化状态，喷入液体粘合剂使粉末聚结成粒的制粒方法。特点：简化了生产工艺；制得的颗粒密度小、粒度均匀、流动性、压缩成形性好，制成的片剂崩解快、溶出度高；设备占地面积小，自动化强度高，工艺参数明确，生产条件可控注意：①投料前须检查筛板，应完整无破损、筛孔无堵塞现象；②按工艺要求设置好进风温度、风门开启度、雾化压力、喷雾流量及喷枪角度等工艺参数，并且不要轻易改变这些工艺参数；③控制好粘合剂温度，以保证喷雾均匀；④袋滤器振摇间隔时间应短些，保证滤袋的通透性，维持流化床内一定的负压，使物料形成良好的流化状态，制得的颗粒更加均匀，质量更好。复合型制粒机是将搅拌制粒、转动制粒、流化床制粒等各种制粒技术结合在一起，使混合、捏合、制粒、干燥、包衣等多个单元操作在一台机器内完成的新型设备。四种典型的功能：（１）离心转动（２）悬浮运动（３）旋转运动（４）整粒作用流化喷雾制粒是将药物溶液或混悬液用雾化器喷雾于干燥室内的热气流中，使水分迅速蒸发直接制成干燥细颗粒的制粒方法。以干燥为目的时称为喷雾干燥；以制粒为目的时称为喷雾制粒。优点：热风温度高（130～180℃），雾滴比表面积大，在及短的时间内（通常只需要数秒至数十秒）即可完成料液的浓缩、干燥、制粒过程；物料的受热时间极短，水分蒸发时又带走了大量热量，故物料的温度较低，特别适合热敏性物料的制粒；所得颗粒为多孔性，较疏松，能改善制剂的溶出速率；操作方便，易自动控制，减轻劳动强度。缺点：设备高大、费用高、耗能大、操作成本高；黏性较大料液易黏壁，干法制粒及设备干法制粒是把药物粉末直接压缩成较大片剂或片状物后，重新粉碎成所需大小颗粒的方法。常用压片法和滚压法。压片法粉碎时产生的细粉较多，需要反复加压、粉碎，故生产效率较低