有关MPN的诊治

有关MPN的诊治福建医科大学2014.6.25内容1、MPN分类的演变2、MPN发病机制3、MPN诊治的难点4、MPN疾病的转归5、MPN治疗的前景MPN分类的演变(9)MPN分类84个方面改变:MPDMPNMCD（mastcelldiseaseasan）MPNPDGFRA,PDGRRBorFGFR1基因异常eosinophiliaJAK2V617FAK2exon12mutations作为PV,ET,PMF诊断指标MPLmutationsMPN诊断依据临床表现细胞数激素（EPO水平）骨髓形态学突变基因PV9ET9PMF9DiagnosticstrategyforBCR-ABL1negativeMPNMPN中突变基因(29)MPN中突变基因3四类:(i)改变信号转导通路(JAK2,MPL)(ii)改变剪接体(SF3B1,SRSF2)(iii)改变表观遗传学(TET2,EZH2,ASXL1,SUZ12…)(iv)改变癌基因(P53,N-RAS,K-RAS…)注：JAK2V617F（2005）ET（1934）JAK2-12exon（2007）PV（1892）MPL（2006）PMF（1879）诊断MPN具有特异性的突变基因JAK2第14外显子突变JAK2第12外显子突变MPL突变JAK2突变9JAK2第14外显子突变JAK2第12外显子突变第1849核苷酸GT涉及第536-547位氨基酸常见于N542-E543第617密码子缬氨酸苯丙氨酸表达JAK2V617F细胞持续增殖激活JAK2-STAT通路第515密码子色氨酸亮氨酸第1544核苷酸GTMPL第10外显子突变JAK2突变MPL突变JAK2V617F为何产生不同的疾病类型74种学说：A.突变发生于不同的造血干细胞B.个体的异质性C.剂量模型：高JAK2V617F活性………………….PV低JAK2V617F活性…………………ET高而持久的JAK2V617F活性………..PMFD.ThepreJAK2mutationeventshypothesis23Figure2.Overlapsinmolecularlesions.Othermutationsinclude:MPL,JAK2-exon12,TET2,ASXL1,LNK,CBL,EZH2,SOCSs,IDHs,p53,NRAS,NF1,IKZF1,RUNX1,andRB.MPN基因突变频率91.95%PV,50%-60%ET或PMF患者表达JAK2V6172.JAK2V617F阴性的PV患者,大多数存在第12外显子突变，占PV患者总数的3%3.有约10的健康人群也存在低水平的JAK2V617F阳性（23）4.MPL主要见于JAK2V617F阴性的患者，发生于4%的ET,11%PMF.PV患者不表达。有突变基本可诊断MPN无突变不一定就不是MPN无JAK2基因突变基本可以排除PVJAK2V617F,EXON12-JAK2ANDMPLW515K/L联合检测可对大部分MPN诊断突变基因阴性的患者要排除继发因素PV:低氧环境心肺疾病营养性贫血治疗恢复期（EPO水平）ET:创伤缺铁感染骨髓抑制后恢复期JAK2基因检测相关问题131.标本类型：外周血或骨髓2.标本抗凝：EDTA优于肝素3.时间限制：血标本要在24-48小时内处理DNA可以在1周内处理4.定量V617F在外周血比提纯的粒细胞低15%5.即使粒缺的患者，外周血与骨髓标本对JAK2基因定量也没有明显的差异。6.mRNA较DNA检测更加敏感和特异（16）JAK2mutationsdonotsignificantlyalterHSPCcompartmentsizeorinvitrobehaviorinPVandETpatientsbutpredominantlyexerttheireffectsinlatermyeloiddifferentiationcompartments与对照相比，JAK2mutations在干、祖细胞中表达水平增加，但对其扩增作用不大，而在髓系分化中，对其扩增作用明显。EffectsoftheJAK2mutationonthehematopoieticstemandprogenitorcompartmentinhumanmyeloproliferativeneoplasms331.Atotalof179caseswereanalyzedfortheJAK2mutation.Amongthem,cytogeneticdatawereavailablefor97cases—45of106JAK2+and52of73JAK2–2.cytogeneticabnormalitiesincluding20q–,trisomy9,13q–,trisomy8,andothers35JAK2+者细胞遗传学异常发生率高于JAK2–者在MPN发展的后期细胞遗传学异常发生率增高JAK2V617F突变对预后意义基因突变对MPN临床表现的影响1.PVJAK2V617F阳性者年纪较大，三系均增高2.PVExon12-JAK2阳性者（JAK2V617F常阴性）较年轻,低EPO水平，病初只有红细胞增多3.ET或PMFMPL阳性患者年纪较大，女性多见，白细胞和血小板高，而Hb水平较低4.TET2更易贫血（小于10g/L）（25）5.ASXL1预后差（25）JAK2V617F突变基因与疾病预后关系1.ETPVPMF中JAK2V617F表达量递增2.ET和PV:JAK2V617F表达高者，预后差（9-43，45;2-26,28）脾肿大明显,易发展为骨纤3.PMF:表达低者，预后差（9-46，47;2-29,30）MPN治疗12JAK2inhibition:INCB018424INCB018424有疗效，但持续时间短暂。MethodsOnthebasisofanationwideMPNcohort(N=11,039),weconductedanestedcase-controlstudy,including162patients(153andninewithsubsequentAMLandMDSdiagnosis,respectively)and242matchedcontrols.WeobtainedclinicalandMPNtreatmentdataforallpatients.MPN治疗与预后治疗与MPN预后的关系（转白）34MPN在10年内转白的风险34PV:5%-10%ET:2%-5%PMF:8%-20%25%患者未行任何治疗而转白MPN转为AML后的中位生存时间：3个月小结1、MPN发病机制的研究，使其诊断水平也从形态学进入到细胞遗传学，分子生学水平。2、JAK2V617F基因的发现，不仅提高了MPN诊断的准确率，还具有疾病预后判断意义，也为研究类似于格列卫的新靶向治疗药物奠定了基础。3、MPN不同疾病类型之间既有联系，又有明显的区别，它们既可能是同一机制作用下，疾病发展不同阶段的表现，也可能是不同机制作用下，表现出的不同临床表现和细胞遗传学表现。4、MPN治疗目前并无突破性的进展，针对JAK2V617F基因突变，研制靶向药物，是目前最有希望的新药研制方向。谢谢大家！欢迎指导！