口服药物的吸收

第二章口服药物的吸收本章内容第一节药物的膜转运与胃肠道吸收第二节影响药物吸收的生理因素第三节影响药物吸收的物理化学因素第四节剂型因素对药物吸收的影响第五节口服药物吸收与制剂设计第六节口服药物吸收的评价方法第一节药物的膜转运与胃肠道吸收•膜结构与性质（熟悉）•药物的细胞膜转运机制（掌握）•胃肠道的结构与功能（熟悉）重要概念膜转运：物质通过生物膜的现象，药物的体内过程伴随着药物的膜转运口服吸收：药物经口服给药，通过胃肠道粘膜、肝脏而进入体循环的过程。吸收是药物产生疗效的基础。（一）细胞膜液态镶嵌模型一、生物膜的结构与性质1.基本结构：磷脂双分子层2.蛋白质分子：嵌入磷脂层，与药物可逆结合，药物载体3.糖类：与脂质、蛋白共价结合形成糖脂、糖蛋白（二）生物膜的重要性质半透性：脂溶性药物易通过，脂溶性小的药物不易通过流动性：脂质双分子层可流动不对称性：膜结构中蛋白质分布不对称（三）膜转运途径1.细胞通道转运:多数药物吸收的主要途径2.细胞旁路转运：水溶性小分子药物二、药物的细胞膜转运机制（掌握）•被动转运（单纯扩散、膜孔转运）•载体媒介转运（促进扩散、主动转运）•膜动转运膜两侧的物质服从浓度梯度即从高浓度一侧到低浓度一侧的转运方式。特点：①高浓度到低浓度②不消耗能量③非解离型脂溶性药物易通过此方式转运④大多数药物在消化道内的吸收方式（一）被动转运(passivetransport)被动转运分为单纯扩散和膜孔转运1.单纯扩散•绝大多数有机弱酸和有机弱碱药物在消化道内的吸收方式。•透膜转运受膜两侧浓度差限制•服从Fick扩散定律dC/dt=DAK/h(CGI-C)2.膜孔转运：水溶性小分子药物的吸收通道。0.4-1nm贯穿细胞膜的含水微孔水、乙醇、尿素、糖类1.促进扩散（易化扩散）(1)概念：指一些物质在细胞膜载体蛋白的帮助下，以物质的浓度梯度为动力，而不需要代谢能量穿膜运输方式。(2)特点：高浓度到低浓度；不耗能；转运快（二）载体媒介转运(carrier-mediatedtransport)药物借助膜上的载体蛋白，透过生物膜被吸收的过程。带电离子和分子量稍大的水溶性分子，采用该方式转运。分为促进扩散和主动转运两种易化扩散示意图•载体是一些贯穿脂质双层的整合蛋白。当它在溶质浓度高的一侧与溶质结合后，即引起膜蛋白质的构象变化，把物质转运到浓度低的另一侧，然后与物质分离。转运中载体蛋白质并不消耗，可以反复使用。•许多重要的营养物质如葡萄糖、氨基酸、核苷酸等采用该方式进行转运。(1)概念：借助载体或酶促系统（如离子泵），药物从膜低浓度一侧向高浓度一侧转运，为主动转运。2.主动转运(activetransport)(2)特点：①逆浓度梯度；②消耗能量；③受代谢抑制剂的影响；④饱和现象；⑤可用米氏方程来描述转运速率。吸收部位药物浓度与主动及被动吸收速率之间关系在哺乳动物的细胞膜上普遍存在的离子泵，如钠-钾泵也称Na＋-K＋-ATP酶。•其他生物泵：钙泵(也称Ca２＋-ATP酶)，转运I-的碘泵，转运H+的质子泵等单糖、氨基酸、水溶性维生素、K+、Na+、有机弱酸、弱碱等离子型采用主动转运。1概念：指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程。2特点：有出胞和入胞两种；需要细胞提供能量；对蛋白质和多肽类等高分子药物的吸收非常重要。（三）膜动转运(pinocytosis)膜蛋白可以介导水溶性小分子通过细胞膜，但它却不能转运大分子，如蛋白质、多聚核苷酸等。这些大分子物质乃至物质团块需要借助于细胞膜的“运动”，以出胞或入胞的方式完成跨膜转运。•出胞和入胞细胞外环境细胞质入胞是指细胞外大分子物质或物质团块（如细菌、病毒、异物、大分子营养物质等）借助于与细胞膜形成吞噬泡或吞饮泡的方式进入细胞的过程，并分别称为吞噬和胞饮伪足吞噬胞饮受体介导的入胞作用出胞是指细胞内大分子物质以分泌囊泡的形式排出细胞的过程。出胞主要见于细胞分泌活动，如内分泌细胞分泌激素、外分泌腺分泌酶原颗粒、轴突末梢释放神经递质分泌物调节因子刺激信号：激素、神经递质转运机制转运载体机体能量浓度梯度转运物质单纯扩散————顺有机弱酸或弱碱主动转运++逆营养物质促进扩散+——顺营养物质膜动转运——+逆大分子物质药物通过生物膜的转运方式三、胃肠道的结构与功能特点(一)胃柱状上皮细胞1.特点：有褶壁，但无绒毛；含有胃蛋白酶为主的酶类，盐酸;pH为1.02.药物吸收：药物多被崩解、分散、溶解；吸收有限；弱酸性药物易吸收，(二)小肠胃→十二指肠→空肠→回肠→大肠1.特点：含环状褶壁,绒毛,微绒毛,表面积很大。2.药物吸收：药物的主要吸收部位,pH为5.0-7.0,弱碱性药物吸收的理想环境。小肠绒毛示意图绒毛微绒毛（三）大肠比小肠粗而短，有皱纹，但没绒毛，药物吸收有限。有直肠给药和结肠定位给药。第二节影响药物吸收的生理因素•消化系统因素（掌握）•循环系统因素（掌握）•疾病因素（掌握）一．消化系统因素（一）胃肠液成分与性质１.消化道各段不同的pH环境影响弱酸性和弱碱性药物的吸收。胃小肠大肠pH为1.0左右，弱酸性药物pH为5.0－7.0左右，弱碱性药物pH为8.3－8.4主动转运的药物的吸收不受消化道pH变化的影响。2.胃肠液中含有的其它成分影响药物的吸收(1)酶类：胃蛋白酶、胰蛋白酶能分解多肽及蛋白质物质。(2)胆盐：能增加难溶性药物的溶解度。(3)粘多糖-蛋白质复合物：与药物结合而干扰药物的吸收。(4)不流动水层：是高脂溶性药物透膜吸收的屏障。可在制剂中加入适量表面活性剂（二）胃排空与胃空速率1．概念：胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程。2.胃排空速率决定了药物到达肠道的速度，对药物的起效快慢、药效强弱、持续时间有显著影响。如V-B2影响胃空速率的因素(1)胃内容物体积、粘度和渗透压(2)食物的理化性质、组成(3)药物的性质（三）肠内运行•分节运动：是以环行肌为主的节律性收缩和舒张运动。分节运动的推进作用很小，它的作用在于使食糜与消化液充分混合，便于进行化学性消化，为吸收创造良好的条件。•蠕动：使经过分节运动作用的食糜向前推进一步，到达一个新肠段，再开始分节运动，可发生在小肠的任何部位，近端蠕动速度大于远端。•粘膜与绒毛的运动：由粘膜肌层收缩造成，利于药物充分吸收。肠运动可促进固体药物的崩解分散，使肠液与药物充分混合，利于吸收。（四）食物的影响１.延缓或减少药物的吸收影响胃空速率，增加粘度，吸收水分，药物扩散速度减慢，从而延缓或减少吸收。（如对乙酰氨基酚）２.促进药物的吸收脂肪类食物促进胆汁分泌，胆汁增加难溶性药物的溶解。如灰黄霉素。改变胃排空速率和内容物pH值（五）胃肠道代谢作用的影响胃肠道内的肠道菌丛产生的酶和消化酶使药物发生代谢降解而失活或产生活性。发生在肠道内、肠壁、肠细胞内等部位。二、循环系统因素（一）消化道周围血流速度药物经消化道上皮细胞吸收后经肝门静脉进入体循环，然后经循环系统转运到机体各部位。消化道周围血流速度越大，药物吸收越快。（二）肝首过效应１.什么叫肝首过效应？胃肠道吸收的药物经肝门静脉吸收入肝后，受到肝药酶的降解而失活，称为肝首过效应。肝首过效应越大，药物进入体循环越少。•毛细淋巴管管壁很薄，仅由一层内皮构成，内皮细胞之间有较大的间隙，基膜很薄或不存在。•毛细淋巴管通透性较毛细血管大。一些不易经毛细血管壁透入血液的大分子物质，如蛋白质、细菌和癌细胞等，都较易进入毛细淋巴管。（三）淋巴循环•药物进入淋巴循环无肝首过效应。左锁骨下静脉三、疾病因素•腹泻•甲状腺功能亢进或低下•胃酸分泌异常•门脉高压第三节影响药物吸收的物理化学因素•pH分配学说（掌握）•药物溶出速率（掌握）•药物在胃肠道中的稳定性（掌握）一、pH分配学说•胃肠道内已溶解药物的吸收受药物解离状态和脂溶性的影响。–解离度–油/水分配系数1、解离度大多数药物是有机弱酸或有机弱碱性药物，在体液中部分解离药物的pKa胃肠道的pH药物的解离度药物的吸收药物的脂溶性对弱酸和弱碱：当pKa＝pH时，解离型和非解离型药物各占一半。对弱酸性药物：在胃液中，未解离型药物浓度所占比例较大，吸收较好。对弱碱性药物：在肠液中，未解离型药物浓度所占比例较大，吸收较好。实际上，药物在小肠内的吸收比pH-分配假说所预测值要高很多。解离型药物通过生物膜的含水小孔进行吸收是其重要吸收途径。•脂溶性（油／水分配系数）大的未解离药物才容易从生物膜吸收。脂溶性太强，药物吸收速率下降。脂溶性相同的两种药物，分子量越小越容易通过。2.脂溶性综上所述对于被动扩散方式:解离度脂溶性分子量但是，主动转运药物和通过细胞旁路转运吸收的药物，与药物的脂溶性不相关。二、药物溶出速率•对于口服药物制剂，多数药物只有形成分子状态才能通过胃肠粘膜壁被吸收至血液发生治疗作用。•当药物溶解至胃肠液中速度胃肠吸收速度，则药物溶出过程即成为吸收的限制步骤。1.相关概念•崩解：指药物溶散成碎粒的过程。•溶出：药物的溶解。•溶出速率：一定条件下，单位时间药物溶解的量。•溶出度：指在固定的溶出介质中，药物从固体制剂中溶出的速度和程度。药物固体药物离子体液吸收部位的药物体内药物崩解溶出吸收溶出一般崩解比溶出和吸收快得多。2.崩解与溶出过程3.影响溶出的药物理化性质•溶出过程：溶解与扩散P28图2-9•溶出速率描述–Noyes-Whitney方程：dC/dt=DS/h(Cs-C)–溶解：Cs–扩散：D、h(1)药物的溶解度•溶解度大,溶出速度加快。影响药物溶解度的因素：①pH值弱酸性药物:dCdtKa[H+]=kSC01+弱碱性药物:dCdtKa[H+]=kSC01+弱酸性药物的溶出速率随pH增加而增加。弱碱性药物的溶出速率随pH增加而降低。•影响药物溶解度的因素：②多晶型–多晶形类型：无定型、亚稳定型、稳定型–溶解度大小：稳定型较小，无定形较大，亚稳定型介于两者之间–通常亚稳定型常温下较稳定，药物常制成此晶形。案例：氯霉素棕榈酸酯P30•A型熔点较高（91~93℃），吸收不好，影响疗效。•B型熔点较低（86~87℃），吸收较好。•药典规定A型量不得大于10%•影响药物溶解度的因素：③表面活性剂–表面活性剂：胆汁成分（胆盐、卵磷脂、甘油单油酸酯）–表面活性剂：形成胶束，以增加难溶性成分的溶解度，最大可提高100倍–难溶性成分：灰黄霉素、地高辛等•影响药物溶解度的因素：④溶剂化物–溶剂化物：药物含有溶剂（水、乙醇等）而构成的结晶。–水溶性：水合物无水物有机溶剂化物–案例：氨苄青霉素无水物和三水合物比较，P31/32，图2-11、2-12⑤溶出体积的影响：溶出体积增加，溶出液中药物浓度降低，浓度差增加，提高溶出速率(2)药物的扩散药物粒径越小，表面积越大，溶出越快。将难溶性药物微粉化、固体分散可促进溶出。案例：灰黄霉素(P33图2-14，微粉与超微粉）润湿性影响溶剂与固体药物的接触面积，表面活性剂（胆酸盐）可增加其有效接触面积提高溶出。①有效表面积：与粒径大小、润湿性相关②扩散层厚度：与消化道运动状态、消化液性质、药物制剂性质相关–禁食状态：胃肠道运动弱，扩散层较厚，不利于扩散溶出；–进食状态：胃肠道运动增强，扩散层变薄，提高扩散速度，利于药物溶出吸收–消化液性质：pH值、粘度（对药物扩散层厚度产生影响）三、药物在胃肠道中的稳定性•影响胃肠道不稳定的因素：①pH：青霉素、硝酸甘油②肠上皮细胞、肠道菌丛酶系：多肽、蛋白•防止胃肠道不稳定的方法制成前药，包衣等红霉素红霉素丙酸酯肠溶衣胃液中降解第四节剂型因素对药物吸收的影响•剂型对药物吸收的影响•固体制剂的崩解与溶出•制剂处方对药物吸收的影响•制备工艺对药物吸收的影响•给药方式与储存对药物吸收的影响一、剂型对药物吸收的影响•硝苯地平不同剂型特点–气雾剂：肺部给药，起效很快，迅速降压–膜剂：舌下含服，30s即可起效–片剂：舌下含服15min起效，持续作用1h–缓释片：口服，长效，24h–透皮制剂：皮肤，长效48h，不良反应小•药物剂型不同，给药部位不同，吸收途径不一样，药物吸收速度和量