泰瑞沙(甲磺酸奥希替尼片)说明书

泰瑞沙（甲磺酸奥希替尼片）说明书【泰瑞沙药品名称】通用名称：甲磺酸奥希替尼片商品名称：泰瑞沙?/TAGRISSO?英文名称：OsimertinibMesylateTablets汉语拼音：JiahuangsuanAoxitiniPian【泰瑞沙成份】泰瑞沙活性成份为甲磺酸奥希替尼化学名称：N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(l-甲基-lH-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2烯酰胺甲磺酸盐化学结构式:分子式:C28H33N7O2·CH4O3S分子量:595.71【泰瑞沙性状】泰瑞沙为浅褐色的薄膜衣片，除去包衣后显白色至浅棕色。甲磺酸奥希替尼片40mg：一面印有“AZ”和“40”字样，另一面空白。甲磺酸奥希替尼片80mg：一面印有“AZ”和“80”字样，另一面空白。【泰瑞沙适应症】泰瑞沙适用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。【泰瑞沙用法用量】泰瑞沙应由在抗肿瘤治疗方面富有经验的医生处方使用。在使用泰瑞沙治疗局部晚期或转移性NSCLC前，首先需要明确EGFRT790M突变的状态。应采用经过充分验证的检测方法确定存在EGFRT790M突变方可使用泰瑞沙治疗(详见[注意事项])。剂量泰瑞沙的推荐剂量为每日80mg，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。如果漏服泰瑞沙1次，则应补服泰瑞沙，除非下次服药时间在12小时以内。泰瑞沙应在每日相同的时间服用，进餐或空腹时服用均可。剂量调整根据患者个体的安全性和耐受性，可暂停用药或减量。如果需要减量，则剂量应减至40mg，每日1次。出现不良事件(AE)和毒性后的减量原则请见表1。表1.出现不良事件后甲磺酸奥希替尼片的剂量调整原则特殊人群无需因为患者的年龄、体重、性别、种族和吸烟状态对剂量进行调整(见[药代动力学])。肝功能损害轻度肝功能损害(总胆红素正常值上限(ULN)且谷草转氨酶(AST)达1至1.5xULN；或总胆红素达1至1.5xULN，AST不限)患者无需进行剂量调整，但此类患者仍应慎用泰瑞沙。中重度肝功能损害患者使用泰瑞沙的安全性和有效性尚不明确。在获得更多信息前，不建议中重度肝功能损害患者使用泰瑞沙。(见[药代动力学])。肾功能损害轻中度肾功能损害患者使用泰瑞沙时无需进行剂量调整。重度肾功能损害患者使用泰瑞沙的数据有限。终末期肾病(经Cockcroft和Gault方程计算的肌酐清除率(CLcr)15mL/min)或正在接受透析的患者使用泰瑞沙的安全性和有效性尚不明确。患有重度或终末期肾功能损害的患者应慎用泰瑞沙(见[药代动力学])。给药方法泰瑞沙为口服使用。泰瑞沙应整片和水送服，不应压碎、掰断或咀嚼。如果患者无法吞咽药物，则可将药片溶于50mL不含碳酸盐的水中。应将药片投入水中，无需压碎，直接搅拌至分散后迅速吞服。随后应再加入半杯水，以保证杯内无残留，随后迅速饮用。不应添加其它液体。需要经胃管喂饲时，可采用和上述相同的方式进行处理，只是初溶解药物时用水15mL，后续残余物冲洗时用水15mL。这30mL液体均应按鼻胃管生产商的说明进行喂饲，同时用适量的水冲洗。这些溶解液和残余液均应在将药片加入水中后30分钟内服用。【泰瑞沙不良反应】安全性数据总结(不考虑因果关系)在两项全球单臂临床试验中(AURA扩展研究II期部分和AURA2研究)获得了411名既往接受过治疗的T790M突变阳性的NSCLC患者使用泰瑞沙的安全性数据，这些患者服用的剂量为每日80mg。411例患者中，333例暴露于泰瑞沙治疗至少6个月；97例患者暴露至少9个月；但是，无患者暴露达12个月。泰瑞沙治疗组患者中常见(20％)不良事件为腹泻(42％)、皮疹(41％)、皮肤干燥(31％)和指(趾)甲毒性(25％)。导致剂量减少或中断治疗的常见不良事件为心电图QTc间期延长(2.2％)和中性粒细胞减少(1.9％)。2％或2％以上患者报告的严重不良事件为肺炎和肺栓塞。泰瑞沙治疗组4例患者(1％)出现致死性间质性肺病/非感染性肺炎不良事件。1例以上患者报告的其它致死性不良事件包括感染性肺炎(4例患者)和心脑血管意外/脑出血(2例患者)。泰瑞沙治疗组5.6％患者因不良事件而中止治疗。导致中止治疗的常见不良事件为间质性肺病/非感染性肺炎和脑血管意外/脑梗死。表2两项全球单臂研究中发生率10％的所有NCICTCAE*级别的不良事件及发生率2％的NCICTCAE*3-4级不良事件安全性数据总结(明确为药物不良反应的部分)表3列举了服用泰瑞沙的患者中常见的药物不良反应(ADR)发生率。不良反应根据MedDRA的系统器官分类(SOC)进行列表。在每个系统器官分类内部按发生频率对ADR进行了排列，其中频率的ADR居首。在每个频率类别内则按严重程度的降序对ADR进行排列。此外，依据CIOMSIII的常规概念对每项ADR相应的发生频率进行了归类，这些发生频率的类别为：极常见(≥1/10)；常见(1/100至1/10)；少见(≥1/1,000至1/100)；罕见(≥1/10,000至1/1,000)；极罕见(1/10,000)；不详(根据现有数据无法估计)。本节仅纳入了已经结束的研究获得的数据，在这些研究中，患者的暴露量是已知的。表3.AURAa研究期间报告的药物不良反应AURA17安全性数据总结在亚太地区II期研究(表4.AURA17，参见[临床试验])中获得了171名(其中148名为中国患者)既往接受过治疗的T790M突变阳性的NSCLC患者使用泰瑞沙的亚太人群安全性数据，这些患者服用的剂量为每日80mg。AURA17的安全性数据与全球II期安全性数据一致。绝大多数不良反应的严重程度为1或2级。常报告的ADR有：腹泻(29％)和皮疹(20％)。AURA17研究中，CTCAE3级以上不良事件的发生率为14％。在以每日80mg的方案接受泰瑞沙治疗的患者中，因ADR减量的患者占0.6％。有1.2％的患者因为不良反应或实验室检查异常而提前停药。表4.AURA17a研究期间报告的药物不良反应特定药物不良反应的描述间质性肺病(ILD)II期研究期间，有6.2％的日本裔患者出现了ILD，而非日本裔亚裔患者和非亚裔患者的发生率分别为1.2％和2.4％。ILD或ILD样不良反应发生的中位时间为2.7个月(见[注意事项])。QTc间期延长AURAex和AURA2研究的411名患者中，1名患者(0.2％)的QTc间期延长，并超过了500ms，有11名患者(2.7％)的QTc间期较基线值延长了60ms以上。对泰瑞沙进行的一项药代动力学分析预测，QTc间期延长的发生率会出现浓度依赖性增加。AURAex或AURA2研究期间无心律失常事件报告(见[注意事项])。心肌收缩力改变AURAex和AURA2研究中(N=411)，具有基线和至少1次随访的LVEF评估的患者中2.4％(9/375)发生左心室射血分数(LVEF)下降10％，且下降至50％。老年患者在临床研究期间服用奥希替尼的患者中(N=411)，有46％的年龄达65周岁或以上，有13％的年龄在75周岁或以上。和年龄较轻的受试者(65岁)相比，年龄≥65岁的受试者出现导致研究药物剂量调整(暂停用药或减量)的不良反应的人数更多(23％vs.17％)。这两类患者。和年龄较轻的患者相比，老年患者出现的3级或以上的不良反应更多(32％vs.28％)。可疑不良反应的报告药品获得批准后，报告可疑不良反应非常重要。此举能够保证对产品的风险-获益平衡进行持续的监测。【泰瑞沙禁忌】对活性成分或任何辅料过敏。泰瑞沙不得与圣约翰草一起服用(见[药物相互作用])。【泰瑞沙注意事项】EGFRT790M突变状态的评价当考虑使用泰瑞沙治疗局部晚期或转移性NSCLC时，首先需要明确EGFRT790M突变的状态。应采用经过充分验证的检测方法对采自组织样本的肿瘤DNA或血浆样本中获取的循环肿瘤DNA(ctDNA)进行检测。在对肿瘤DNA(通过组织或血浆样本)的T790M突变状态进行检测时，必须使用稳健、可靠和敏感的检测方法。通过组织或血浆检测后，如果T790M突变为阳性，则提示可使用泰瑞沙治疗。然而，如果使用的是血浆ctDNA检测，且结果为阴性，则在可能的情况下应再进行组织检测，这是由于血浆检测可能会出现假阴性的结果。间质性肺病(ILD)在临床研究中，在使用泰瑞沙的患者曾观察到重度、危及生命或致死性的间质性肺病(ILD)或ILD样的不良反应(如非感染性肺炎)。暂停用药后，上述绝大多数事件均会改善或缓解。临床研究中排除了既往存在ILD病史、药物诱导性ILD、需要类固醇激素治疗的放射性肺炎及临床存在活动性ILD证据的患者(见[不良反应])。临床研究期间，在接受泰瑞沙治疗的1221名患者中，有2.9％的患者出现了间质性肺病(ILD)或ILD样的不良反应(如非感染性肺炎)，其中有0.3％的受试者死亡。在两项II期研究期间，接受泰瑞沙治疗的411名患者中有11名(2.7％)报告了ILD或ILD样不良反应，其中3或4级不良事件占0.7％，有1％的患者死亡。研究期间，有6.2％的日本裔患者出现了ILD，而亚裔患者和非亚裔患者的发生率分别为1.2％和2.4％(见[不良反应])。仔细检查出现肺部症状(呼吸困难、咳嗽、发热)急性发作和/或不明原因加重的患者，排除ILD。在对这些症状查找病因时，应暂停泰瑞沙的用药。如果确诊为ILD，则应停用泰瑞沙，并采取必要的治疗措施。QTc间期延长在服用泰瑞沙的患者中出现过QTc间期延长。QTc间期延长可导致室性性心律失常(如尖端扭转型室性心动过速)或猝死的风险增加。AURAex或AURA2研究期间无心律失常事件报告(见[不良反应])。通过静息心电图(ECG)检测，这两项研究排除了心脏节律或传导方面出现临床显著性异常的患者(如QTc间期470ms)(见[不良反应])。如果可能，患有先天性长QT间期综合征的患者应避免使用泰瑞沙。患有充血性心力衰竭、电解质异常或使用已知能够延长QTc间期的药物的患者应定期接受心电图(ECG)和电解质的监测。至少两次独立心电图检测提示QTc间期500ms的患者应暂时停用泰瑞沙，直至QTc间期481ms或恢复至基线水平(如基线QTc间期=481ms)，此时可恢复用药，但应按表1进行减量。合并出现QTc间期延长和下列任何一种情况的患者需停用泰瑞沙：尖端扭转性室性心动过速、多形性室性心动过速、严重性心律失常的症状或体征。心肌收缩力改变AURAex和AURA2临床试验中，具有基线和至少1次随访的LVEF评估的接受奥希替尼治疗的患者中2.4％(9/375)发生左心室射血分数(LVEF)下降10％，且下降至50％。根据已有临床试验数据，尚不能确定心肌收缩力的改变与泰瑞沙有因果关系。对于有已知心血管风险及存在可能影响LVEF情况的患者，需要考虑监测心脏功能，包括在基线和服药期间测定LVEF功能。对于泰瑞沙治疗期间出现心脏事件相关症状和体征的患者，需要考虑心脏监测包括LVEF功能测定。对驾驶及操纵机器能力的影响泰瑞沙对驾驶和操作机器能力无影响或影响轻微。【泰瑞沙孕妇及哺乳期妇女用药】男女性避孕育龄期女性服用泰瑞沙期间应避免妊娠。此类患者在完成泰瑞沙治疗后的下列时间内仍应使用有效的避孕措施：女性至少2月，男性至少4个月。合并服用泰瑞沙后，不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险。妊娠目前还没有妊娠女性使用泰瑞沙的数据，或数据非常有限。动物研究提示泰瑞沙具有生殖毒性(致胚胎死亡、胚胎生长迟缓、新生胎仔死亡，见[药理毒理])。根据作用机制及临床前数据，妊娠女性使用泰瑞沙时可能对胎儿造成危害。除非患者的临床情况需要采用泰瑞沙治疗，否则妊娠期间不得使用泰瑞沙。哺乳目前尚不明确泰瑞沙或其代谢产物是否会通过人的乳汁排泄。此外，目前也没有充分的信息表明泰瑞沙或其代谢产物会经动物的乳汁排泄。然而，受乳