IVF中的黄体支持

IVF中的黄体支持主要内容何时开始是否需要持续时间剂型及给药途径常见问题孕激素的生理作用•松弛平滑肌,减少子宫收缩•使子宫内膜从增生期转变为分泌期,利于受精卵着床•参与妊娠的免疫调节•宫颈口闭合•抑制输卵管收缩•与雌激素联合促进乳腺发育•对下丘脑负反馈,使FSH分泌下降•兴奋下丘脑体温调节中枢,体温提高0.5度•促进水钠排出•加速阴道上皮脱落月经黄体与妊娠黄体的生理特点•正常黄体功能是着床和成功受孕的必要条件•正常黄体期P分泌使子宫内膜分泌期转化•非妊娠周期的黄体寿命是12-14天•月经增殖期P1mg/d,分泌期P20-30mg/d•如果没有LH信号,黄体不能正常形成,子宫内膜容受性受到影响•着床后胚泡分泌HCG维持妊娠黄体,直至胎盘生成类固醇激素正常月经周期E2和P分泌特点非妊娠妇女正常黄体期P及E2分泌峰始于排卵后4d并持续约1W左右，血清PeakP浓度4-20ng/ml，是PeakE2的40多倍，月经来潮4d开始下降血液中孕酮水平排卵前1ng/ml黄体期5-20ng/ml早孕期20-30ng/ml中孕期50-100ng/ml晚孕期100-400ng/ml黄体期P和E的作用•P是黄体期维持黄体功能的主要激素，是为妊娠进行内膜准备的关键•E虽然在黄体期与P同步分泌，但E不直接影响黄体功能，E可能刺激P受体生成，间接促进P的功能自然周期黄体功能不全(LPD)的原因•卵泡发育不良•黄体功能缺陷•其它各种临床问题–高泌乳素血征–高雄激素状态–消瘦–精神压力–过度运动(Ginsburg,1992)临床上LPD的诊断存在争议•黄体维持的时间不足（≤11d)•自然周期黄体中期的孕酮阈值水平？（P呈脉冲式分泌并不能反映内膜的成熟程度）(Batistaetal,1994)•黄体期内膜的组织学时相延迟2天（正常月经周期妇女同样存在）(Jones,1991;Dawood,1994)•LPD被认为是子宫内膜失去容受性的原因之一正常周期中黄体的生成因子和溶黄体因子是一个动态的平衡黄体生成因子溶黄体因子人绒毛膜促性腺激素（HCG）前列腺素促黄体生成激素（LH）催产素孕酮大剂量雌二醇小剂量雌激素在刺激周期黄体期的孕酮水平(Macklonetal,2006）•COH大量卵泡生长，雌孕激素比例失调•穿刺抽吸卵泡，导致部分颗粒细胞丢失•GnRH类似物的降调解降低内源性LH对黄体的刺激作用•高水平的雌孕激素抑制黄体发育IVF-ET中黄体支持的原因黄体期缩短临床证明黄体支持可提高IVF-ET后的妊娠率主要内容是否需要何时开始持续时间剂型及给药途径常见问题•hCG日•取卵日•取卵次日•胚胎移植日何时开始黄体支持？雌二醇可增加子宫收缩孕酮可引起深度子宫静止天然黄体酮可以阻断钙通道而松弛子宫平滑肌IVF-ET时子宫收缩可降低着床率00.050.10.150.20.253.03.1-4.04.1-5.05.0P0.0001,ANOVAUC/Min着床率19GroupAGroupB例数方法hCG日宫缩频率ET日宫缩频率43取卵日用P4.6±0.32.8±0.241移植日用P4.5±0.34.1±0.3取卵日给药降低胚胎移植的宫缩频率,提高着床率黄体支持开始时间结果Williamsetal2001取卵后3天vs取卵后6天取卵后6天的临床妊娠率降低24%Mochtaretal2006比较HCG日/取卵日/ET日开始黄体支持无差异Demireletal2003比较取卵日和取卵后48小时无差异Sohnetal1999比较取卵前12小时和取卵日取卵前12小时开始会降低临床妊娠率20多数认同黄体支持开始时间应在取卵后至胚胎移植前WilliamsSCetal,FertilSteril2001,76:1140-43MochtarMHetal,HumRepro2006,21:905-08DemirelLCetal,Abstractof19thESHRE,2003SohnSHetal,FertilSteril1999,71:11-14黄体支持开始时间主要内容是否需要持续时间何时开始剂型及给药途径常见问题何时结束黄体支持?•β-hCG阳性•见胎心时即妊娠6～7周•妊娠8～9周•妊娠12周黄体切除后的妊娠结果0黄体切除后天数8120416510152025PlasmaProgesterone(ng/mL)另有7名孕7周患者输卵管结扎+黄体切除术后进行黄体酮替代,没有流产**†孕7周仅输卵管结扎孕8周以上,输卵管结扎+黄体切除术孕7周输卵管结扎+黄体切除术*继续妊娠†自发流产CsapoAI.CibaFoundSymp.1977;47:59-210.CsapoAI,PulkkinenM.ObstetGynecolSurvey.1978;33:69-8.黄体-胎盘功能替换YenMaternalFetalMedicineSaundersPhiladelphia1994妊娠试验阳性(Penzias,2002;JacobsandBalen,2003)孕8周(Costabileetal.,2001)孕10-12周(Checketal.,1991)因孕酮个体基础值及黄体胎盘转换期的个体化差异非常大，为确保所有患者都得到应有支持，建议孕10-12周较合适主要内容是否需要剂型及给药途径何时开始持续时间常见问题黄体支持的药物及剂型HCG:OHSS风险黄体酮合成：致畸和溶黄体作用，不作为早孕黄体支持药物孕酮结构相关的合成孕激素（17-羟基孕酮醋酸盐、环丙孕酮等）。睾酮结构相关的合成孕激素（炔诺酮及其衍生物、左旋十八甲及其衍生物等）天然：(最常用)口服肌注阴道给药直肠给药GnRH激动剂：尚在探索27孕激素分类甾烷•炔诺孕酮•地索高诺酮•诺孕酯•孕二烯酮天然孕激素自然界中固有的合成孕激素结构与孕酮或睾酮相关17-羟孕酮19-去甲基睾酮•醋酸甲羟孕酮(MPA)•醋酸甲地孕酮•醋酸氯地孕酮•醋酸环丙孕酮19-去甲基孕酮雌烷炔诺酮(NETA)烯丙雌醇Ethinodioldiacetate利奈孕酮Norethinodrel•地美孕酮•普美孕酮•Nestorone•屈美孕酮•黄体酮黄体酮衍生物•美屈孕酮黄体酮给药途径给药途径特点肌注给药无肝脏首过效应、血药浓度高、油剂、不方便、痛苦、局部反应大阴道给药靶向子宫首过效应，子宫局部浓度更高血药浓度稳定口服给药肝脏首过效应、生物利用度低仅剂量的10%产生P活性、副作用大、血药浓度不稳定不能充分支持子宫内膜发育P阴道给药有以下优点：方便、病人依从性好、过敏反应少黄体支持有效性相似于肌注途径，较口服途径好针剂黄体酮注射的利弊•效果好•20~50mg/天，生理性血浆水平•疼痛•偶有局部感染脓肿发生•偶有局部皮肤过敏•需要护士或丈夫帮助注射•5例报道：IVF后因注射黄体酮导致的急性嗜伊红细胞型肺炎口服孕酮作用机理CH3CH3CH3COO5ß-还原酶3a-羟化酶20a-羟化酶5ß-孕烷醇酮5a-孕烷醇酮5ß-孕烷二酮5a-孕烷二酮5ß还原酶雪诺同®8%比口服黄体酮血药浓度更加稳定Levine&Watson.在绝经后女性中比较雪诺同8%阴道给药与Prometrium口服给药.生育和不育2000;73:516–21.入组前至少3个月雌激素治疗；筛查时孕酮≤2ng/ml主要内容是否需要常见问题何时开始持续时间剂型及给药途径ART治疗中早期出血问题•自然妊娠早期出血发生率约在20%左右[1]•ART治疗,早期出血的发生率在29-36%[2]EverretC.BMJ1997;315:32-34GoldmanJAetal.HumReprod1988;3:807-809HolfmannGEetal.FertilSteril2002;77:223-228早期出血原因分析•“这说明患者没有妊娠，出血是一个结果，而不是没有怀孕的原因”•“…出血反映的是没有怀孕，而非黄体支持不够”“…在阴道给药补充黄体酮治疗，提前出血的患者，其雌二醇水平较低”RomanEetal.HumRepro.2000.PenziasAS&AlperMM.ReproBioMedOnline2003DistributionoftheonsetofmensesfollowingHCG(day0)innon-pregnantwomenn=63刺激周期的黄体期可缩短1-3天肌注黄体酮可延缓未妊娠者的出血时间，机制尚不明确，有观点认为肌注造成的超生理的血中P4浓度可能引发卵巢因素，阻止子宫内膜的破溃。**RomanEetal.HumanReproduction2000;15(7):1435-9多发黄体高P4–高E2激素分泌的持续时间缩短（1~3天）