24 利尿

第六章利尿药及脱水药利尿与脱水药高效利尿药：呋塞米（速尿）、依他尼酸（利尿酸）、布美他尼（作用髓袢升枝粗段的髓质和皮质部）中效利尿药：氢氯噻嗪、氯噻酮、吲哒帕胺（作用远端小管近端）低效利尿药：螺内酯（安体舒通）、氨苯喋啶、阿米洛利（作用远端小管和集合管）脱水药：甘露醇、山梨醇、尿素和高渗葡萄糖。利尿药分类及代表药物第一节利尿药(Diuretics)第二节脱水药(Osmoticdiuretics)•掌握利尿药的分类作用部位、强度；•掌握呋塞米、噻嗪类、螺内酯、氨苯蝶啶的部位、强度、应用、不良反应•熟悉脱水药的作用、用途利尿药Diuretics是一类选择性直接作用于肾脏，促进电解质和水的排泄，减少细胞外液容量，增加尿量的药物。临床上主要用于治疗水肿性疾病如肾性水肿、肝性水肿、心源性水肿等，也可用于非水肿性疾病，如高血压、肾衰等的治疗。一、利尿药作用的生理基础尿液生成——包括：肾小球滤过——血液流经肾小球，除蛋白质和血细胞外，其它成分形成原尿，180L/日（125ml/min)进入小管腔肾小球滤过压↑→尿量↑肾血流量↑→尿量↑肾小管和集合管的重吸收及分泌从尿道最终排出1-2升尿液，说明99%的原尿在肾小管再吸收。如下图示意。第一节利尿药65–70%Na+被重吸收30–35%Na+被重吸收5–10%Na+被重吸收乙酰唑胺噻嗪类螺内酯、氨苯蝶啶皮质髓质肾小管各段功能和利尿药作用部位髓袢呋噻咪呋噻咪H2OH+K+H+K+H2ONa+Cl-NaClNa+Na+Na+2Cl-2Cl-H+Na+K+肾小管重吸收：1.近端小管：再吸收Na+占原尿Na+的65%左右Na+-H+逆向转运：H+细胞内→小管液，Na+小管液→细胞内。H2O+CO2→H2CO3→H++HCO3-第一节利尿药碳酸酐酶CACA+CO2H2CO3++碳酸酐酶=CANa+在近曲小管主要通过H+-Na+交换被重吸收近端小管的重吸收机制近端小管2.髓袢升枝粗段的髓质和皮质部——再吸收Na+占原尿Na+的30%；对水的通透性极低，不伴水的吸收（排钠量占球滤过钠量的20%以上）（1）Na+-K+-2Cl-共同转运子:管腔→细胞，水不被重吸收，管腔液由高渗变为低渗——稀释功能（2）肾对尿液的浓缩功能：NaCl不断被重吸收到髓质，肾髓质渗透压逐渐增高。在抗利尿激素作用下，远曲小管和集合管对水通透性增加，水向髓质扩散，小管液不断被浓缩，此为肾对尿的浓缩功能。第一节利尿药Na+-K+-2CL-共同转运系统Na+Na+、K+、Cl-通过Na+-K+-2Cl-共同转运系统完成重吸收K+髓袢升枝粗段的重吸收机制肾小管腔→高效利尿药：——抑制髓袢升支粗段Na+-K+-2Cl-共同转运系统，从而抑制NaCl的重吸收，可使肾的稀释功能和浓缩功能均降低，而产生强大的利尿作用。第一节利尿药3.远端小管近端：排钠量占球滤过钠量的5～10%，通过Na+-Cl-同向转运体所完成NaCl的重吸收（再吸收原尿中10%Na+），对水重吸收少,管腔液进一步稀释。中效利尿药噻嗪类在此段抑制远曲小管近端Na+-Cl-同向转运体，抑制NaCl的重吸收而产生利尿作用第一节利尿药4.远端小管远端及集合管：排钠量占球滤过钠量的5%以下，K+-Na+交换：结果为保钠排钾；低效利尿药：对抗醛固酮，或抑制K+-Na+交换，使Na+排出↑，K+重吸收收↑——利尿如螺内酯、氨苯喋啶—保钾利尿药第一节利尿药醛固酮的作用：是肾上腺皮质球状带所分泌的一种激素，通过增加渗透酶蛋白、兴奋Na+_K+-ATP酶、促进细胞的生物氧化过程，提供ATP；从而促进远曲小管和集合管对Na+的主动重吸收，同时促K+排出,故有保Na+排K+作用原理：醛固酮与远曲小管、集合管上皮细胞内胞浆受体结合,再与核内受体结合→促mRNA合成→ATP合成↑→促Na+泵运转→Na+重吸收↑第一节利尿药CACA乙酰唑胺依他尼酸呋塞米噻嗪类螺内酯阿米洛利氨苯蝶啶髄质高渗肾小管的重吸收与药物作用部位常用的药物按它们的效能和作用部位分为三类：1.高效利尿药主要作用于髓袢升支粗段髓质部和皮质部，如呋塞米、依他尼酸、布美他尼等。2.中效利尿药主要作用于远端小管近端（皮质部），如噻嗪类等。3.低效利尿药主要作用于远端小管和集合管，如螺内酯、氨苯蝶啶等。第一节利尿药二、常用利尿药（一）高效利尿药：呋塞米（furosemide）速尿【药动学】口服易吸收，20～30min起效；iv5min起效，血浆蛋白结合率95～99％，大部分以肾近曲小管分泌排泄，反复给药不易在体内蓄积。第一节利尿药呋噻米【药理作用】——利尿作用强、快，时间短1.利尿作用抑制肾小管髓袢升支粗段Na+-K+-2Cl-共同转运系统，抑制NaCl的重吸收，影响尿的稀释功能和浓缩功能；也可抑制Ca2+、Mg2+的重吸收，使得尿中Na+、Cl-、K+、Ca2+、Mg2+的排出增多。2.扩血管作用扩张肾血管，增加肾血流量（可能与促进PG合成有关）；扩张小动脉和小静脉，可减轻心脏负荷第一节利尿药1.严重水肿：可用于治疗心、肝、肾性等各类水肿。但由于易发生不良反应，一般多用于其他利尿药无效的严重水肿。急性肺水肿:利尿→↓血容量→回心血量↓→左心室充盈压↓；扩张血管→降低外周↓→↓心脏负荷→迅速消除左心衰竭引起的急性肺水肿，是首选药。脑水肿利尿→血液浓缩，血浆渗透压↑→助于脑水肿的消除（合用脱水药）。第一节利尿药呋噻米【临床应用】2.防治肾衰竭：iv对早期有较好的防治作用。利尿，防肾小管坏死；扩张肾血管，肾血流量↑3.加速毒物排出：药物和毒物中毒，强迫利尿，排出↑第一节利尿药呋噻米【临床应用】1.水与电解质紊乱表现为四低（低血容量、低血钾、低血钠、低血氯碱中毒），应注意补钾。2.耳毒性呈剂量依赖性，表现为眩晕、耳鸣、听力减退、耳聋等。可能与药物引起内耳淋巴液电解质成分改变而损伤耳蜗管基底膜毛细胞有关。避免与氨基糖苷类合用3.胃肠反应可致恶心、呕吐、大剂量可引起胃肠出血；久服诱发溃疡，餐后服用。第一节利尿药呋噻米【不良反应】4.高尿酸血症诱发痛风（尿酸经近曲小管的再吸收增加）5.其它少数患者可发生过敏性间质性肾炎、高氮质血症、溶血性贫血等第一节利尿药呋噻米【不良反应】肝硬变、肝昏迷、痛风、磺胺过敏及无尿肾衰——禁用糖尿病、高血脂、冠心病——慎用中效利尿药是临床广泛应用的一类口服利尿和降压药。常用药物主要为噻嗪类，以氢氯噻嗪最为常用。本类药物均具有噻嗪环结构，作用相似，仅存在作用时间长短及利尿作用强度不同。其他如吲哒帕胺、氯噻酮，虽无噻嗪环结构，但其利尿作用与噻嗪类相似。第一节利尿药1.利尿作用：温和，持久，选择性抑制远端小管近端Na+-Cl-共同转运系统，抑制NaCl重吸收第一节利尿药中效利尿药【药理作用】2.抗利尿作用：噻嗪类能明显减少尿崩症患者的尿量及口渴症状，抑制磷酸二酯酶→cAMP↑→远曲小管、集合管对水的通过性↑→重吸收↑、尿量↓；排出Na+、Cl-→血浆渗透压↓→口渴减轻→饮水减少。3.降压作用：温和持久，用药早期利尿，血容量减少；长期用药扩张外周血管第一节利尿药【临床应用】尿崩症是因抗利尿激素缺乏而致多尿、烦渴、多饮的临床综合征1.治疗各型水肿各种原因引起轻、中度的水肿。对心源性水肿疗效较好；对肾性水肿的疗效与肾功能损害程度有关；对肝硬化腹水，最好与螺内酯合用，以防血钾过低诱发肝昏迷。2.防治高血压常作为基础降压药，单独或其他降压药物合用治疗各型高血压。3.尿崩症可用于轻度尿崩症者或对垂体后叶素无效的顽固病例1.电解质紊乱：低血钾、低血钠、低血镁、低氯性碱血症。低钾血症最常见，表现为恶心、呕吐、腹胀、无力、心律失常等，（合用保钾利尿药或用钾盐）2.高尿酸血症3.代谢变化可导致高血糖（低血钾，抑制胰岛素分泌→血糖↑）、高血脂。4．其他少数患者出现消化道症状，也可引起过敏反应。第一节利尿药【不良反应】低效利尿药：螺内酯（安体舒通antisterone）【药理作用】化学结构与醛固酮相似；抗醛固酮—利尿与醛固酮竞争远曲小管和集合管内的醛固酮受体→影响K+-Na+交换→Na+重吸收↓，K+排泄↓→促进钠和水的排出（排钠保钾）特点是缓慢、温和而持久。利尿作用依赖于醛固酮的存在，当体内醛固酮水平增高时，利尿作用显著。第一节利尿药【临床应用】主要用于治疗与醛固酮升高有关的顽固性水肿，单用效果差，常与噻嗪类合用，以提高疗效并避免或减少血钾紊乱。也可用于治疗充血性心力衰竭【不良反应】：不良反应较轻，可见头痛、困倦等；久用可引起高血钾，主要见肾功能不良者。男性乳房发育，性功能↓—性激素作用第一节利尿药螺内酯氨苯喋啶(triamterene)【药理作用】1.选择性抑制远曲小管、集合管的Na+－K+交换，↓Na+重吸收→管腔负电荷↓→内外电位差下降→K+向管腔分泌↓2.促进尿酸排泄—用于痛风【临床应用】常与高效能或中效能利尿药合用，治疗各类顽固性水肿或腹水，也可用于氢氯噻嗪或螺内酯无效的病例。尤适用于痛风病人的利尿。第一节利尿药（三）低效能利尿药螺内酯氨苯喋啶部位：远曲小管和集合管远曲小管和集合管机制：竞争对抗醛固酮直接抑制Na+-K+交换特点：作用弱，起效慢，维持时间长利尿药的作用部位和分类:直接抑制肾小管对水、钠的重吸收和促进它们排泄分类药物尿电解质排泄排钠力作用部位Na＋K＋CI－高效类(呋喃苯++++++++～23％髓袢升支胺酸)粗段髓质利尿酸+++++++～23％和皮质部中效类噻嗪类+++++～8％髓袢升支（氢氯噻嗪)粗段皮质部低效类螺内酯+-+～2％远曲小管氨苯喋啶+-+～2％和集合管脱水药（渗透性利尿药Osmoticdiuretics）甘露醇、山梨醇、葡萄糖(50%)其特点：易经肾小球滤过；不被肾小管再吸收；不被代谢；不易从血管透入组织。甘露醇（mannitol）【药理作用】脱水作用iv→↑血浆渗透压，组织水向血浆转移，颅内压、眼内压↓利尿作用•血容量↑→肾血流量↑→滤过↑→不吸收→尿量↑•肾小管液的渗透压↑→重吸收↓→尿量↑•血容量↑→抗利尿素、醛固酮↓→尿量↑•扩张肾血管【临床应用】脑水肿是临床治疗脑水肿、降低颅内压的首选药物。预防急性肾功衰竭脱水→减轻肾间质水肿；增加肾血流量→改善肾实质缺血状态；利尿→肾小管得以充盈，稀释管内有害物质而保护肾小管。治疗青光眼用于青光眼急性发作和病人术前降眼压脱水→降低眼房水量及眼内压其他可用于从胃肠道消除毒性物质及进行肠镜检查前清洗肠道甘露醇【不良反应】ﷲiv.过快,出现眩晕,头痛,视力模糊。ﷲiv.外漏可致局部组织肿痛，甚至坏死；ﷲ少数病人注射后3～6小时出现流涕、舌肿、呼吸困难及意识丧失等。ﷲ本在气温较低时易析出结晶，温热、振摇溶解后使用。ﷲ↑循环血量而↑心脏负荷，心功能不全患者禁用;ﷲ活动性颅内出血患者，除非进行开颅手术或危及生命时，一般不用甘露醇山梨醇（sorbitol）是甘露醇的同分异构体，常用其25%的高渗溶液，溶解度比甘露醇大；作用比甘露醇弱（进入体内部分转化为果糖而失去高渗脱水作用）适用于治疗脑水肿和青光眼葡萄糖（glucose）50%高渗葡萄糖静脉注射可产生脱水和渗透性利尿作用，作用弱、维持时间短（易从血管弥散进入组织中，且易被代谢）可用于治疗脑水肿。单独使用，停药后可出现颅内压回升而引起反跳现象，应与甘露醇或山梨醇合用。