儿童抽动症

儿童抽动症的药物治疗二门诊西药房陈智伟【分类】目前多按临床症状和病程长短不同，大致分类如下：1短暂性抽动障碍（习惯性痉挛、一过性抽动障碍）；2.慢性抽动障碍；3.抽动秽语综合症；（称TourettesyndromeTS）4.感觉性抽动障碍；5.未定型。前三种临床最常见，具有连续性，均属同一类疾病。抽动秽语综合症：本综合征首先由法国医师Tourette于1885年详细描述，故称Tourette综合症（TS）。由于TS出现秽语不及1/3，并非是本病诊断所必需条件，故临床多称为Tourette综合症或多发性抽动症等。（一）起病年龄多在4~12岁，以7~8岁发病最多。男女比例约4：1。发病率约为0.5~1/10万。（二）临床表现TS令床表现较复杂和多样，包括运动性抽动、发声性抽动或有感觉性抽动，常伴有心理或行为等症状。本病呈慢性病程、病情波动、时好时坏，通常需较长时间服药。药物治疗进展应以及时的综合治疗，包括药物治疗、心理治疗、饮食调整和环境治疗为原则。药物治疗：早期合理应用药物治疗是非常必要的，也是综合治疗成功的基础。常用药物主要有氟哌啶醇、泰必利、哌咪清、硝基安定等。氟哌啶醇是最常使用的药物，约85%的病人可获得较好的疗效。泰必利是轻症病人比较喜欢选用的药物，其特点是副作用比氟哌啶醇少。也有奥氮平、奎硫平、维思通、五氟利多、氯丙咪嗪、抗抑郁剂、纳曲酮等药物治疗合并行为和情绪症状的报道。对于难治性病例，近年来除抗精神病药以外，作用于中枢α受体药物（Clonidine）,男性激素受体药物（Flutamide）,烟碱及乙酰胆碱受体药物（Mecamylamine）均有使用的报道。临床上用丙戊酸合并氟哌啶醇治疗难治性Tourette综合征，疗效肯定，副反应相对较轻。药物疗效比较氟哌啶醇：有效率为80％哌迷清：有效率为66％泰必利：有效率为75％可乐定：有效率为46％0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%氟哌啶醇哌迷清泰必利可乐定有效率抽动秽语综合征-治疗原则一般症状较轻的患者可无须治疗对已经确诊者则应早期采用药物疗法治疗原则为；开始治疗可以用小剂量缓慢增加药量，减轻副作用，尤其在应用神经阻滞药或可乐定时，治疗要有一定疗程、适宜的剂量，不宜过早更换药物。当使用单一药物仅部分症状改善，或抽动秽语综合征有复杂的伴随症状时可考虑联合用药。维持治疗要根据患者的具体情况而定，对于较轻的患者维持治疗需6～12个月。对于重症患者应维持治疗1～2年或更长时间。维持治疗量一般为治疗量的1/2～2/3抽动秽语综合征-治疗药物治疗(1)氟哌啶醇(haloperidol)：为选择性中枢多巴胺受体阻药1961年Seignot报道用氟哌啶醇治疗抽动获得成功，现已广泛用于抽动秽语综合征，为首选药物，疗效可达60%～90%，主要对运动和发声抽动有效，但对抽动秽语综合征的一些伴随症状效果不明显。开始时，氟哌啶醇每次口服0.25～0.5mg2～3次/d，或0.5mg/d睡前一次服用，逐渐加量每隔3～5天增加1次，有效量往往达5～30mg/d一般2～10mg/d，学龄儿0.5mg/d渐加至1.5~2.5mg/d(最多不超过4mg/d)po持续用药1~2年，症状控制后逐渐减量停药。成人16mg/d[0.5mg/(kg·d)，可1次或分次口服。症状控制后剂量应逐渐减少至每天维持量在10mg以下抽动秽语综合征-治疗约半数患者不能耐受其不良反应，如情绪恶劣、嗜睡、锥体外系症状、认知迟钝而影响学习氟哌啶醇治疗最主要的不良反应是心脏传导阻滞动作徐缓及静坐不能，应同时并用苯海索以减少锥体外系反应。部分患者在开始用药或加药过程中会出现动眼危象即双眼强直性上视，用东莨菪碱(海俄辛)肌注可缓解氟哌啶醇最低有效浓度为2.0ng/ml血药水平超过6.0ng/ml可出现不良反应。抽动秽语综合征-治疗(2)匹莫齐特(哌咪清)：疗效与氟哌啶醇相似，但无镇静作用，易被患者接受现作为二线药物已得到广泛的应用。药物作用时间长单次口服时间为24h，故日服1次即可。开始量为0.5～1mg/d最好晨服；以后每周可小量增加直至抽动症状被控制。一般儿童2～6mg/d，最大用量0.2mg/(kg·d)，成人4～12mg/d，维持量为3～6mg哌咪清引起心脏传导阻滞较氟哌啶醇更常见，可引起T波倒置u波出现、Q-T间期延长、心率过缓等故用药前和治疗过程中每隔1～2个月应进行心电图检查一旦出现T波倒置、u波出现等应停药；Q-T间期延长不很明显时可继续用药但不能再量。长期使用可出现焦虑情绪。抽动秽语综合征-治疗(3)硫必利(泰必利)：本品疗效不如氟哌啶醇优点为不良反应轻。对氟哌啶醇不耐受者可改用此药Eggers等的研究表明硫必利(泰必利)对抽动秽语综合征有明确疗效。开始剂量为50～100mg/d分2～3次口服以后根据病情逐渐加量常用剂量为200～300mg/d，儿童一般不超过600mg/d大多数病例的疗效出现于用药1～2周后不良反应有嗜睡头昏、无力大剂量可出现恶心呕吐。抽动秽语综合征-治疗(4)舒必利：本品对控制抽动症状也有较好效果抗抽动剂量为200～400mg/d主要不良反应有困倦抑郁、焦虑、轻度震颤和性欲降低等(5)五氟利多：有人报道经氟哌啶醇和匹莫齐特(哌迷清)治疗本症未见效的病例服用五氟利多获得疗效而且不良反应，尤其嗜睡较其他药物轻(Shapim等1983)。抽动秽语综合征-治疗(6)α2-肾上腺素能受体阻滞药盐酸可乐定(Clonidine)：本品治疗抽动秽语综合征的药理作用可能是抑制蓝斑区突触去甲肾上腺素的释放从而使抽动症状减轻。可乐定是一种安全有效的抗抽动症药物，有效率为22%～70%起效时间较氟哌啶醇慢需3周或更长时间才有效另外对伴有注意缺陷和多动的治疗可首选可乐定。可乐定(可乐宁)有片剂和皮肤贴片两种不良反应有嗜睡口干、头痛头昏易激惹心率增快及血压下降等。治疗过程中应监测血压和脉搏情况，定期行心电图检查一旦出现不良反应，应调整剂量和减慢加药速度在治疗过程中不可骤停药物否则可出现急性停药反应抽动秽语综合征-治疗(7)氯米帕明(氯丙咪嗪)：本品可增加脑内5-HT的水平对抽动秽语综合征伴发的强迫症状有效，儿童每天3mg/kg，成人起始剂量为25mg/d，此后根据病情缓慢加药成人最大剂量为250mg/d。不良反应有口干、镇静震颤、便秘排尿困难和性功能障碍等。(8)氟西汀：为新一代抗忧郁剂开始剂量为20mg/d此后逐渐加至60～80mg/d。儿童对此药的激活作用较敏感，其开始剂量为隔天10～20mg/d与氯米帕明(氯丙咪嗪)比较氟西汀的不良反应较轻、较少氟西汀可引起消化不良恶心、皮疹或出现轻躁狂表现研究表明，儿童服用少量氟西汀很安全抽动秽语综合征-治疗(9)奥氮平：是一种非典型的具有包括DA-2、5-HT2A和2C拮抗作用的多种受体活性的精神抑制剂Budman等的研究表明此药能明显减轻抽动症状但对伴随症状无效。最终剂量为2.5mg/d平均10.9mg/d常见不良反应有嗜睡、体重增加、食欲增加、口干、短暂性无症状性低血糖等作者认为奥氮平可作为治疗运动抽动及抽动秽语综合征的常规精神抑制剂(10)控制注意缺陷和多动的药物：首选可乐定(可乐宁)，Cohen(1992)报道，可乐定(可乐宁)对抽动秽语综合征伴发注意缺陷和多动有较好效果抽动秽语综合征-治疗(11)苯二氮卓类药物如硝基安定或氯硝安定。对症状重者，与氟哌啶醇联合用药效果较好。该药具有抗焦虑，稳定情绪等作用。(12)托吡酯（商品名妥泰）是一种新型抗癫痫药物，其主要作用机制之一，是作用于中枢神经γ-氨基丁酸系统（GABA），抑制兴奋性神经递质，从而控制抽动症状。国内外报道该药治疗TS近期临床观察有效。从小剂量开始，每次25毫克，每日1次，一周后酌情将剂量加至50毫克/日，日分2次。不良反应为食欲减退，困倦，偶见少汗等。抽动秽语综合征-治疗(13)利培酮治疗抽动秽语综合征：对TS患者应用利培酮治疗，在治疗前及治疗4wk后进行耶鲁综合抽动严重程度量表（YGTSS）评分，用减分率来评估治疗效果.结果治疗后YGTSS的总的运动抽动分数，总的发声抽动分数，全部损伤率及总的严重程度分数均小于治疗前，经检验有统计学意义，将资料进行相关回归分析发现减分率同总的运动抽动分数及总的严重程度分数的变化相关更大，标准回归系数分别为0.539，0.513（P0.05）.结论利培酮治疗TS症状明显改善，疗效肯定，副作用轻微。抽动秽语综合征-治疗(14)肌苷：有人认为肌苷治疗可能有效。认为肌苷是嘌呤类代谢中间产物可通过血-脑脊液屏障，快速进入中枢神经组织，并具有镇静抗惊厥作用能增加多巴胺释放，认为不能排除肌苷作用于多巴胺能神经轴突末梢部位，起类似氟哌啶醇的多巴胺受体拮抗药的作用，肌苷与氟哌啶醇联合治疗效果更好且可减少氟哌啶醇的用量减少不良反应(15)其他：哌甲酯(利他林)对治疗注意缺陷和多动有争议因中枢兴奋剂可加重患者的抽动症状。此外三氟拉嗪、氟桂利嗪(盐酸氟桂嗪)、纳曲酮(纳屈酮)地西泮(安定)维生素E维生素B6等药物可用于抽动秽语综合征的治疗。抽动秽语综合征-治疗关于联合用药，多在下列情况下应用：一是患者的症状用氟哌啶醇单一治疗不能控制或不良反应太大不能继续治疗；二是患者用可乐定后，运动和发声症状仍存在。常用氟哌啶醇和可乐定合用，优点在于二者均为很小剂量即可达到满意的效果，而不良反应较少。也可联用氟哌啶醇和硫必利(泰必利)抽动秽语综合征-治疗药物治疗TS的一些重要原则：（1）起始剂量尽量小，待足够判断药物疗效后再逐渐小剂量加药；（2）为减少副反应，应保持最低有效剂量；（3）最小程度地合并用药；（4）加用或停用药物时每次仅能改变1种药物；（5）缓慢减药，防止抽动症状反弹加重。抽动秽语综合征-治疗药物治疗TS的一些重要原则：（1）起始剂量尽量小，待足够判断药物疗效后再逐渐小剂量加药；（2）为减少副反应，应保持最低有效剂量；（3）最小程度地合并用药；（4）加用或停用药物时每次仅能改变1种药物；（5）缓慢减药，防止抽动症状反弹加重。抽动秽语综合征-治疗探索新药或联合药物治疗已成趋势。（1）2001年郑毅等［14］采用丙戊酸合并氟哌啶醇治疗难治性TS患儿，疗效肯定，副反应相对较轻，为TS治疗提供了一种新方法。（2）2008年进一步应用利培酮治疗132例难治性TS，结果显示有效改善难治性TS的运动、发声抽动和综合功能损伤，疗效肯定，副反应相对较轻［15］。为探索应用多受体调节药物治疗TS提供了新思路［15］【中医辨证论治】1．肾阴不足，肝阳偏旺证候表现：多动多语，急躁易怒，冲动任性，意力不能集中，两颧潮红，五心烦热，口干咽燥，盗汗，喜食冷饮，舌质红，少苔或无苔，脉细数或弦细。治则主方：滋阴潜阳，宁神益智。左归饮加减。常用药：熟地、山药、山萸肉、枸杞子、茯苓、龟版、柏子仁、生龙骨、炙甘草等。口渴便秘、午后潮热者加麦冬、玄参、炙首乌；夜寐不宁者加女贞子、知母、琥珀；学习困难者加菖蒲、丹参、远志。2．心脾气虚，神失所养证候表现：心神换散，注意力不集中，或虽能集中但时间短暂，活动过多，动作行为杂乱无目的性，气短，精神倦怠，常自汗出，记忆力差，喜忘心悸，夜寐不宁，多梦夜惊，口吃，面色少华，纳食不佳，舌质淡红，苔薄白，脉虚或细弱。治则及主方：补益心脾，安神益智。甘麦大枣汤加味。常用药：炙甘草、浮小麦、大枣、夜交藤、杭白芍、丹参、太子参、生龙骨、生牡蛎、远志、法半夏、磁石等。手足灼热者加胡黄连、青蒿；惊惕不安者加钩藤、蝉蜕；脘腹痞胀者加厚朴、陈皮；反复感冒者加生黄芪、防风、妙白术。3．湿热内蕴，痰火扰心证候表现：多动难静，烦躁不宁，冲动任性，难以制约，神思涣散，注意力不能集中，胸中烦热，懊侬不眠，纳少，尿赤，口渴，大便燥结或溏而不爽，舌质红，苔黄厚腻，脉浮滑数。治则及主方：清热利湿，化痰宁心。黄连温胆汤加味。常用药：陈皮、法半夏、茯苓、竹茹、胆南星、瓜蒌、枳实、黄连、石菖蒲、珍珠母。实热顽痰内阻清窍者，可用礞石滚痰丸（包煎）；积滞中阻者，可加炒麦芽、鸡内金、莱菔子；大便秘结难下者，可加生大黄（后