询证检验医学理论与实践

循证检验医学理论与实践Evidence-BasedMedicine,EBM循证检验医学本文著者介绍•朱中元：主任技师，PhD•工作单位：海南省农垦总局医院检验科•通讯地址：海口市白水塘路48号•邮政编码：570311•电话：66808214•传真：66826445•Email:[e-mail]循证检验医学检验医学的特点•微量标本•多参数分析•自动化、智能化、流水线检测•高质量控制•床边检测•简便快速循证检验医学检验医学面临的挑战•难以选择有效检验诊断项目。据估计，目前实验诊断的检验项目已超过1000种，但能独立确诊疾病的指标仍不多，这表明许多检验项目的特异性并不强。•难以选择有效检测方法。新旧方法、定性定量法、具有不同灵敏度和特异性。•难以判断新的检验诊断临床应用价值。新检验诊断项目或方法，是否与当时的“金标准”进行过真正科学的比较，是否比旧项目、老方法好，这是一个大课题。循证检验医学循证医学的定义•当今普遍接受的Sackett等的定义为,在疾病的诊治过程中，临床医生将个人的临床专业知识与现有的最好临床研究证据结合起来综合分析，为每个病人做出最佳医疗决策即为循证医学(Evidence-basedmedicine,EBM)。循证检验医学循证（证据）•医疗实践必需遵循科学的原则和依据、不断寻找全世界范围内发展中的最佳诊治证据；而不是仅凭个人有限的临床经验、或墨守已过时的或不完善的理论、甚至是错误的理论和“经验”继续进行新的医疗实践。循证检验医学最佳证据•迄今为止最新、最能反映事实的证据，这些证据可被并应该被未来更新、更好的“最佳证据”替代。就是说，即使是“金标准”的检验项目，也是相对的概念。•循证医学要求选用经过临床研究机构用科学方法评价过的、最新、最为准确的新证据，而不采用尚未经过严格科学评价过的、仍处于研究阶段的“证据”。循证检验医学循证检验医学•evidence-basedlaboratorymedicine,EBLM•就是按照循证医学“以当前最佳证据为基础”的原则，规范检验医学的研究、设计和文献评价，目的是向临床提供有效检验的证据、提供最有利于医患双方的诊断试验的诊断效能、成本-效果分析等信息。循证检验医学循证医学的目的•①弄清疾病的病因和发病危险因素的证据，为疾病诊断和预防提供最为可靠的依据。•②提高疾病的早期诊断率和治愈率。•③提高医学资源的利用率。•④精选临床检查和治疗方案，降低医患双方的医疗费用，使患者得到最合理的临床医疗服务。循证检验医学如何实践循证检验医学？•区分基础性研究还是临床应用性研究•诊断技术的性能指标•系统性研究和荟萃-分析研究循证检验医学方法技术性评价的几个方面•1）技术性能评估:即评估方法或技术的精密度、准确性、特异性、分析范围、生物学变异等。•2)诊断性能评估:即评估该诊断实验的临床灵敏度、临床特异性、预测值、似然比等。某方法具有好的临床敏感性和特异性是被采用的先决条件。•3)临床效应评估:即评估对诊断策略和治疗策略的影响。这一过程是最具挑战性的。要评价其是否提高诊断、治疗和预防策略,得到最佳的健康服务的结果,即评价其诊断策略、治疗策略和健康结果。如评价尿微量蛋白分析的作用得出结论:①早期检测糖尿病肾病;②更好地治疗糖尿病和并发症;③减少肾功衰的发生。•4)经济效益评估:即评估投入产出比。评价其是否减少了病人的住院时间、减少了工作人员、节省了有关设施和资源,病人结果如何等。循证检验医学循证医学研究方法•四格表及各项评价指标的计算•ROC曲线•系统性分析及荟萃分析循证检验医学技术指标的评价的基本步骤•确定要评价的项目或者技术•制定评价项目的计划书•选择病例和收集标本•检测和质量保证•数据的统计分析•结果与已报告的文献比对，分析改进•撰写及发表论文循证检验医学选择病例的要求•病例组是否包括各型病例（典型、不典型病例，早、中、晚期病例，治疗前及治疗后的病例）。•对照组是否包括了易与该病混淆的其它病种的病例。循证检验医学正确选择研究对象•研究对象的选择十分重要，否则的出的结果不可避免的产生偏有倚。如肿瘤标志物的临床评价，如果仅选择晚期病人，其敏感度就会偏高；对照组如仅选择正常人群则特异度肯定偏高。•有学者认为对照组应选用无目标疾病的其他病例（尤其易与目标疾病混淆的病例），正常人一般不宜列入对照组。•另外对照组年龄、性别的组成应与病例组相近。•无论病例组或对照组，样本含量均应在30例以上。循证检验医学正常参考范围•正常参考范围是判断诊断性试验的结果是正常还是异常的重要依据，如果正常参考范围上、下限确定不合理，必然直接影响到诊断性试验的临床解释。•正常参考范围的确定包括正常人群的选择、样本数量的确定、测定方法的标准化、数据的正确处理等等。•目前较理想的方法是采用接收器工作特征曲线（receiveroperatorcharacteristiccurve,ROC曲线）来确定，这时试验的敏感度及特异度处于比较理想的状态。循证检验医学评价诊断性试验的指标•①敏感度；•②特异度；•③阳性预测值；•④阴性预测值；•⑤诊断指数；•⑥诊断效率；•⑦阳性似然比；•⑧阴性似然比。循证检验医学循证检验医学表18－1四格表的排列参考方法需验证的方法阳性阴性合计诊断性阳性真阳性(a)假阳性(b)a+b试验阴性假阴性(c)真阴性(d)c+d合计a+cb+da+b+c+d循证检验医学评价指标的计算•敏感度＝a/(a+c)•特异度＝d/(b+d)•阳性预测值＝a/(a+b)•阴性预测值＝d/(b+d)•诊断指数＝敏感度＋特异度•诊断效率(准确度)＝(a+d)/(a+b+c+d)•阳性似然比＝敏感度/(1－特异度)•阴性似然比＝(1－敏感度)/特异度循证检验医学•灵敏度(sensitivity）真阳性率(真患者)试验检出已被金标准确定为患者的能力a/(a+c)•特异性(specificity)，真阴性率(非患者)试验排除已被金标准确定为非患者的能力d/(b+d)•阳性预测值(negativepredictivevalue)阳性试验的事后概率，某检验为阳性时被检者患病的概率a/(a+b)。•准确性(accuracy)阴性试验的事后概率，某检验为阴性时被检者未患病的概率d/(c+d)。循证检验医学阳性试验似然比•阳性试验似然比(positivelikelihoodratio,+LR)患者试验真阳性比例与非患者试验假阳性比例的比值，表明试验阳性时，患病与不患病机会的比值。比值越大(如≥10)，患病概率越大，试验越好。•+LR=灵敏度/（1-特异性）=[a/(a+c)]/[1-d/(b+d)循证检验医学阴性试验似然比•阴性试验似然比(negativelikelihoodratio,-LR)患者试验假阴性比例与非患者试验真阴性比例的比值，表明试验阴性时，患病与不患病机会的比值。比值越小(如≤0.1)，不患病的概率越大，试验越好。•-LR=(1-灵敏度)/特异性•=[1-a/(a+c)]/[d/(b+d)]循证检验医学缺铁性贫血有病无病合计血清铁蛋白水平阳性（65mmol/L）731a270b1001a+b阴性（65mmol/L）c78d1500c+d1578合计a+c809b+d1770a+b+c+d2579循证检验医学各指标结果•敏感性(SEN)=a/(a+c)=731/809=90%•特异性(SPE)=d/(b+d)=1500/1770=85%•阳性似然比(+LR)=SEN/（1－SPE）=90%/(1－85%)=6•阴性似然比(－LR)=(1－SEN)/SPE=10%/85%=0.12•阳性预测值(即验后概率)=a(a+b)=731/1001=73%•阴性预测值=d/(c+d)=1500/1578=95%•患病率(即验前概率)=(a+c)/(a+b+c+d)=809/2579=32%循证检验医学验前概率和验后概率•临床医师对就诊者可能患何种病的初步印象的量化指标，称为验前概率(pretestprobability)，验前概率的大小在总体上必须符合该病的患病率，因此，在进行计算时，验前概率等于该病的患病率；•结合诊断试验的结果，得出就诊者患病可能性大小的估计称之为验后概率（posttestprobability），也称为预测值。循证检验医学验后概率•患病率(即验前概率)=(a+c)/(a+b+c+d)=809/2579=31%•验前比(pre-testodds)=患病率/(1－患病率)=31%/69%=0.45•验后比(post-testodds)=验前比×阳性似然比•验后概率(post-testprobability)=验后比/(验后比+1)循证检验医学分层分析及验后概率循证检验医学ROC曲线与临界值判断•ROC(Recieveroperatorcharacteristiccurve,ROC)•受试者工作特征曲线•敏感性、特异性、诊断指数和诊断效率•ROC曲线可以综合分析，使敏感度和特异度处于最满意状态。循证检验医学ROC曲线的作法•测定结果案组分层，分别计算敏感段和特异度•以真阳性为纵坐标，假阳性（1-特异性）为横坐标，以各层的敏感性和特异性的交会点连线•离左上角最近的一点即为临界值。循证检验医学血清铁蛋白水平的阳性似然比诊断试验结果血清铁蛋白(mmol/L)有目标疾病(缺铁性贫血)无目标疾病+LR诊断情况例数%例数%强阳性1547459(474/809)201.1(20/1770)52基本上可确诊IDA中度阳性15-3417522(175/809)794.5(79/1770)4.8患IDA可能性高中间值35-648210(82/809)17110(171/1770)1患IDA可能性中等中度阴性65-94303.7(30/809)1689.5(168/1770)0.39患IDA可能性低强阴性≥95485.9(48/809)133275(1332/1770)0.08排除IDA809100(809/809)1770100(1770/1770)循证检验医学甲状腺功能低下与血清T4水平T4结果假阳性率敏感度2600.1855100.519770.0750.8151030.39811290.79611550.957115511循证检验医学ROC曲线00.20.40.60.811.2-0.500.511.51-特异度敏感度系列1循证检验医学两种实验方法的ROC曲线T4结果方法一方法二假阳性率敏感度假阳性率敏感度2600.18500.096100.51900.3770.0750.8150.150.61030.39810.50.81290.79610.850.91550.95710.9511551111循证检验医学同一指标的不同方法比较-0.200.20.40.60.811.2-0.200.20.40.60.811.21-特异度敏感度系列1系列2系列3循证检验医学•一就诊者因疑为缺铁性贫血而就诊，血清铁蛋白检测结果为14mmol/L，试问该就诊者患缺铁性贫血的可能性有多大?根据缺铁性贫血的流行病学资料，缺铁性贫血的平均发病率约为30%，即验前概率为30%，则根据上述公式计算：=0.3/(1－0.3)=0.43难后比=0.43×52=22.36验后概率=22.36/(22.36+1)=0.957即该就诊者患缺铁性贫血的可能性为95.7%。同样，可算出一个血清铁蛋白为92mmol/L的就诊者，其患缺铁血贫血的可能性仅为14%。循证检验医学荟萃分析步骤循证检验医学1提出问题•在实践中，人们经常会发现某些需弄清的问题用传统理论知识和经验不易解决。例如：新检验项目在临床诊断评价中参差不齐。Rao.Tk检索了1995年前发表的中性粒细胞抗体诊断Wegener肉芽肿文献747篇，该试验的敏感性从34%到92%，特异性从88%到100%。如此大的差异，岂不是问题？这正需要循证检验医学加以解决。故善于发现和提出问题是循证检验医学的关键，也是实践的第一步。循证检验医学2检索有关文献•根据提出的问题，对于该问题相关的文献进