哈乐在输尿管下段结石治疗中的应用

哈乐在输尿管下段结石治疗中的应用石河子大学医学院第一附属医院泌尿外科王勤章输尿管下段结石的治疗输尿管下段结石发病率占50～60%保守治疗体外震波碎石术（ESWL）输尿管镜取石或碎石术开放手术保守治疗观察：多饮水扩张输尿管平滑肌消肿：类固醇激素等抗炎：抗生素、止痛：强痛定、杜冷丁等，非甾体类抗炎药其它中药：肾石通、尿石通等支持疗法：补液等扩张输尿管平滑肌的药物胆碱能受体拮抗剂：山莨菪碱、阿托品β受体阻滞剂钙离子通道拮抗剂：硝苯地平α受体拮抗剂:坦索罗辛等1.α-受体的亚型与分布分型亚型分布11A、1B、1D1受体分布于整个尿路：1.输尿管3种亚型均有分布;2.膀胱逼尿肌1D为主，无1B;3.前列腺基质、包膜1A为主;4.尿道有大量的1受体分布，α1A为主2无报道分布于血管平滑肌、血多型核白细胞等α-受体在输尿管平滑肌的受体分布输尿管平滑肌中存在α1、α2、β、胆碱能受体Sigala等发现，输尿管中主要是α1受体，3种亚型均有分布进一步研究发现，输尿管下段α-受体的3种亚型1A、1B、1D表达密度均最高，表达密度明显高于中段与近段。输尿管各段亚型α-受体分布特点基本一致，其分布密度均为1D1A1B。输尿管下段平滑肌中α-1D受体占主要优势输尿管最大结合率（Bmax，fmol/mgprot）分布系数（Kd）proximaluretermedialureterdistalureter23.4+/-0.425.2+/-1.752.5+/-5.40.12+/-0.020.14+/-0.030.19+/-0.05α-肾上腺素能受体阻滞剂非选择性α-AR阻滞剂选择性α-AR阻滞剂超选择性α-AR阻滞剂非选择性α-AR阻滞剂代表药物是酚卞明（Phenoxybenzamine），商品名竹林胺。阻断了α-1和α-2两个受体。副作用较大，有将近三分之一的患者出现眩晕和体位性低血压等。副作用的发生可能与α2受体阻断有关，也可能因为血管、脑部的α受体被阻断有关。约有10％的患者不能耐受而停药。选择性α-1AR阻滞剂对α-1肾上腺素能受体的亲和力明显高于其对α-2受体的亲和力，因而对血管的影响要小。特拉唑嗪(Terazosin)，商品名高特灵（Hytrin)等多沙唑嗪(Doxazosin)控释片，商品名可多华阿呋唑嗪(Alfuzosin)，商品名桑塔（Xatral）高选择性α-AR阻滞剂高选择性的阻断α-1A、α-1D两种受体亚型，不阻断α-1B受体亚型。体位性低血压的发生率极低,副作用更少坦索罗辛(Tamsulosin)，商品名为哈乐(Harnal)输尿管结石的自然排石率4mm：94%～100%（Kinder,1987）4～6mm：45%～57%（Ueno,1977)6～10mm：35%（MorseandResnick,1991)提出问题输尿管下段（髂血管以下）4～10mm的结石可否应用药物治疗辅助排石？α受体阻滞剂钙离子通道拮抗剂研究目的α1受体阻滞剂能否提高输尿管下段结石的排石率能否缩短输尿管下段结石的排石时间与钙离子通道拮抗剂疗效的比较临床资料时间：2004.1—2005.8例数：180例，男:女为2.8：1（133:47）年龄：21—49岁，平均32.5±8.9岁观察时间：2周病人入选标准位于髂血管以下或输尿管末端4--10mm大小的单发输尿管结石病人排除标准肾积水明显（肾集合系统分离2.5cm）明显发热（T38℃）多发输尿管结石疼痛症状1天输尿管下段曾有过手术史或输尿管镜操作史急、慢性肾功能衰竭妊娠期、哺乳期妇女分组对照组（G1)：肾石通+抗生素每天饮水2升，正常日常活动钙离子通道拮抗剂组（G2）：肾石通+抗生素每天饮水2升，正常日常活动心痛定10mgtid，不超过2周α1受体拮抗剂组（G3）：肾石通+抗生素（乐朗0.1gbid）每天饮水2升，正常日常活动哈乐0.4mgqd，不超过2周临床资料年龄性别结石大小（mm）男女G133.2±11.840206.1±1.5G234.5±12.942186.9±1.7G337.6±13.45197.1±2.4研究方法观察时间：2周检查方法：病史、体检、B超和/或X线—排石？排石时间：口服药物开始至结石排出为止（天）观察期间止痛药应用：次数统计学处理：SPSS11.0软件，卡方检验、t检验结果排石率（%）排石时间（d）止痛药应用（次数）ESWL内镜取石G143.38±4.25.4±2.62410G273.3*7±3.6#1.6±0.5*124G381.7*4±1.6*0*92*P0.05；#P0.05输尿管下段结石排石率的比较43.373.381.7020406080100排石率％G1G2G3哈乐心痛定对照组G2,G3vsG1:P0.05；G2vsG3:P0.05输尿管下段结石排石时间的比较87402468排石时间（d）G1G2G3对照组心痛定哈乐G2,G3vsG1:P0.05；G2vsG3:P0.05输尿管下段结石保守治疗期间止痛药应用的比较9300246810止痛药应用G1G2G3对照组心痛定哈乐G2,G3vsG1:P0.05；G2vsG3:P0.05其他结果的比较0102030405060人数男性女性G1G2G333.234.537.63132333435363738平均年龄（岁）G1G2G33组患者的年龄、性别比例、结石大小经SPSS11.0软件分析均无统计学意义6.16.97.15.65.866.26.46.66.877.2G1G2G3结石大小（mm）结论哈乐可提高输尿管下段结石的排出率哈乐可以缩短结石排出的时间哈乐可减少肾绞痛发生的频率讨论肾绞痛的病理生理变化输尿管下段结石引起输尿管内压升高平滑肌痉挛产生乳酸神经肌肉接头和粘膜过度牵拉结石刺激引起的输尿管炎症输尿管疼痛刺激A型慢反应纤维C型快反应纤维脊髓大脑皮质内脏痛躯体分布输尿管周围的交感神经临床症状（绞痛）——WeissRetal.Cambell’sUrology,8th.vol.1,sect.Ⅲ,charpt.11,377-407,2002.哈乐作用于输尿管平滑肌的作用机理输尿管平滑肌松弛阻止输尿管平滑肌痉挛哈乐促进输尿管结石排出降低输尿管蠕动的振幅减轻输尿管绞痛减少输尿管蠕动的频率减少对输尿管的刺激降低输尿管内压增加输送尿液的能力——IshigookaI,etal.Urology,59:139,2002松弛输尿管平滑肌松弛膀胱颈平滑肌松弛尿道平滑肌促进结石排出哈乐治疗尿结石作用机制哈乐通过阻滞输尿管、膀胱三角区平滑肌α1D受体，使平滑肌松弛、减轻结石对三角区的刺激，促进输尿管结石排出α受体拮抗剂首先应用报告UkhaletalAdministrationofDoxazosineforspeedyeliminationofstonesfromlowersectionofureter.14thCongressoftheEUA,Stockholm,1999.Tamsulosin首先应用报告CervenakovetalSpeedyeliminationofureterolithiasisinlowerpartofureterswiththealpha1-blocker—Tamsulosin.IntUrolNephrol34:25-29,2002.效果治疗组：80.4%（41/51）对照组:62.8%（32/51）62.880.4020406080100排石率（%）controltamsulosin——Cervenakov,etal.IntUrolNephrol,2002(34):25-29哈乐在输尿管下段结石治疗中的辅助作用DellabellaM,etalEfficacyofTamsulosininthemedicalmanagementofjuxtravesicalureteralstonesJUrol170:2202-2205;2003结果结石大小(mm)排石率排石时间（h）止痛药应用（次数）住院人数内镜应用Control5.8±1.370％111.1±65.52.83±2.9109Tamsulosin6.7±2.1100%#66.7±65.47*0.13±0.4*0*0*——DellabellaMetal.JUro.2003(170):2202-2205*P0.05；#P0.01排石率的比较10070020406080100120ControlTamsulosin自发排石率——DellabellaMetal.JUro.2003(170):2202-2205排石时间的比较66.7111.1020406080100120ControlTamsulosin排石时间（h）——DellabellaMetal.JUro.2003(170):2202-2205止痛效果的比较2.830.1300.751.52.253止痛药应用（次）ControlTamsulosin——DellabellaMetal.JUro.2003(170):2202-2205DellabellaM的研究结论哈乐的作用减轻输尿管绞痛增加输尿管下段结石的排出率缩短排石时间——DellabellaMetal.JUro.2003(170):2202-2205哈乐与钙离子结抗剂的比较PorpigliaF,etalNifedipineversusTamsulosinforthemanagementoflowerureteralstonesJUrol,172:568-571,2004.哈乐与尼弗地平治疗输尿管下段结石的影响结石大小(mm)排石率排石时间(d)止痛药应用(mg)内镜取石Control4.7±1.4743%1210516Tamsulosin5.42±1.5485%7.919.54Nifedipine5.35±1.4980%9.3266——PorpigliaFetal.JUrol,2004(172):568-571排石率的比较438580020406080100排石率％ControlTamsulosinNifedipine——PorpigliaFetal.JUrol,2004(172):568-571排出时间的比较127.99.3024681012排石时间（h）ControlTamsulosinNifedipine——PorpigliaFetal.JUrol,2004(172):568-571止痛效果的比较10519.526020406080100120止痛药用量（mg）ControlTamsulosinNifedipine——PorpigliaFetal.JUrol,2004(172):568-571研究结果尼弗地平和哈乐——治疗输尿管下段结石均有效，且安全增加排石率、解痉以减少止痛药的应用哈乐在缩短排石时间上优于尼弗地平——PorpigliaFetal.JUrol,2004(172):568-571各种α1受体阻滞剂的比较YilmazE,etalThecomparisonandefficacyof3differentalpha1-adrenergicblockersfordistalureteralstonesJUrol,173:2010-2012,2005研究结果3种α1受体阻滞剂都可以提高下段输尿管结石的排石率3种α1受体阻滞剂治疗下段输尿管结石的疗效相同——YilmazE,etal.JUrol.2005(173):2010-2012排石率的比较53.5779.3178.5775.86020406080排石率（%）controltamsulosinterazosindoxazosin——YilmazE,etal.JUrol.2005(173):2010-2012检索证据PubMed检索：17篇临床对照试验+5