胡承-part1 糖尿病个体化治疗-单基因糖尿病

糖尿病的个体化治疗1上海市糖尿病研究所上海市糖尿病重点实验室上海市糖尿病临床医学中心上海交通大学附属第六人民医院贾伟平2017年6月28日05010015020020152040中国的糖尿病流行趋势InternationalDiabetesFederation's7theditionoftheDiabetesAtlasRankCountry/territory2015Numberofpeoplewithdiabetes1China109.6million(99.6~133.4)2India69.2million(56.2~84.8)3UnitedstatesofAmerica29.3million(27.6~30.9)million2问题31.什么是糖尿病？2.糖尿病的类型有哪些？糖尿病4糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。糖尿病分型•1型糖尿病（type1diabetesmellitus）——β细胞毁坏，常导致胰岛素绝对不足。•2型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM）——胰岛素抵抗和（或）胰岛素分泌障碍。•妊娠糖尿病——指在妊娠期发现的糖尿病，多数患者于分娩后可恢复正常，近30%以下患者于5-10年随访中转变为糖尿病。•特殊类型糖尿病——单基因糖尿病；内分泌疾病如肢端肥大症，库欣综合征等；感染，药物或化学品所致糖尿病等。2型糖尿病（85~90%）1型糖尿病其他特殊类型妊娠糖尿病5其它特殊类型6β细胞功能遗传性缺陷胰岛素作用的遗传性缺陷胰腺外分泌疾病内分泌疾病药物或化学性感染免疫介导的罕见类型伴糖尿病的其他遗传综合征糖尿病分型及病因机制的关系7遗传因素环境因素伴糖尿病的遗传综合征β细胞遗传缺陷胰岛素作用遗传缺陷2型糖尿病1型糖尿病非常见免疫中介型妊娠糖尿病内分泌腺病胰外分泌病药物感染III-8III-1III-2IIIIII-7IVIII-4III-3III-5III-6胰岛素分泌/或作用不足其他特殊类型糖尿病III-1及III-2:β-细胞功能的遗传缺陷及胰岛素作用的遗传缺陷8III-1HNF4αgene(MODY1)Glucokinasegene(MODY2)HNF1αgene(MODY3)IPF1gene(MODY4)HNF1βgene(MODY5)NeuroD/Beta2(MODY6)MitochondrialDNAIII-2A型胰岛素抵抗小精灵综合征Rabson-Mendenhall综合征脂肪萎缩性糖尿病其他特殊类型糖尿病III-8:伴糖尿病的其他遗传综合征9Down综合征Turner综合征Klinefeter综合征Wolfram综合征Friedrich共济失调Huntington舞蹈病Laurence-Moon-Beidel综合征强直性肌营养不良卟啉病Prader-Willi综合征及其他案例一：TheLillyJaffeStory•出生后1个月被诊断为T1D，无酮症•早期胰岛素短期治疗，后改为胰岛素强化治疗（胰岛素泵）•期间发生两次低血糖性昏迷•6.5岁时进行基因诊断，发现KCNJ11基因新突变R201C10新生儿糖尿病11NDM——新生儿糖尿病(Neonataldiabetesmellitus)•是指足月产儿在产后6个月内出现的糖尿病•分为两种类型：暂时性新生儿糖尿病永久性新生儿糖尿病•两者各占一半，前者在新生儿期后糖尿病会缓解或消失，后者出现后永久存在NDM的遗传病因机制12•胰岛β细胞钾ATP通道Kir6.2(KCNJ11)亚单位基因突变•胰岛β细胞钾ATP通道磺脲受体(SUR1)亚单位基因突变GlucoseInsulinKATPChannelG-6-PCa2+Ca2+ATP/ADPTCAInsulinsecretiongranuleVoltage-gatedCa2+channelK+K+Voltage-gatedK+channelK+K+KCNJ11突变导致糖尿病的机制PearsonERetal.NEnglJMed200613KCNJ11突变导致糖尿病的机制PearsonERetal.NEnglJMed2006•磺脲类药物是否可以用于治疗KCNJ11突变者14NDM的治疗15KATP通道Kir6.2SUR1亚单位基因突变引起的NDM磺脲类药物•用磺脲类药物可以促使自身胰岛β细胞分泌胰岛素，因而可停用外源胰岛素，仅单用磺脲类药物就能充分控制血糖水平•多使用格列本脲，因为其不但作用于胰岛β细胞的SUR1受体，亦作用于胰外骨骼肌神经元的SUR2受体，而患儿可有神经精神发育异常，故多采用该药TheLillyJaffeStory16针对KCNJ11靶向药物—磺脲类降糖药磺脲类药物关闭KATP通道膜去极化Ca2+内流胰岛素分泌•对于KCNJ11突变携带者，磺脲类药物控制血糖效果优于胰岛素PearsonetalNEJM,2006胰岛素磺脲类药物N=3817其他病因18•永久性新生儿糖尿病葡萄糖激酶(GCK)基因突变胰岛素(INS)基因突变真核细胞翻译始动因子2-α激酶3(EIF2AK3)基因突变胰腺转录因子1α(PTF1A)基因突变GLI相似蛋白3(GLIS3)基因突变胰岛素启动子-1(IPF-1)基因突变肝细胞核因子-1β(HNF-1β)基因突变头盒P3(FOXP3)基因突变•暂时性新生儿糖尿病染色体6q24区印迹异常案例二：糖尿病家系•男性患儿，15岁发病，3年病程，家系中共4名糖尿病患者，患者父亲（II3）祖父（I1）均为糖尿病，患者姑姑（II2）患有妊娠糖尿病•患者表现为空腹血糖或餐后血糖轻度升高，但均未规律使用口服降糖药或胰岛素治疗，体重轻12123412ⅠⅡⅢ19MODYMODY——青少年的成年起病型糖尿病(maturity-onsetdiabetesoftheyoung)•发病年龄小于25岁•体重轻，BMI通常小于24kg/m2•确诊后至少2年内不需用胰岛素•询问家族史后可知，通常有三代或三代以上糖尿病家族遗传史，糖尿病在家系中的传递符合常染色体显性遗传规律20MODY的历史1960年美国Fajans及Conn报道了一组在非肥胖青少年中起病的糖尿病者，临床变现与青少年起病的糖尿病不同，磺脲类或饮食即可控制20世纪90年代，MODY的分子病因机制逐渐明确1974年英国Tattersal等报道三个此种类型糖尿病者的家系调查结果，之处患者家族中有多发糖尿病者，糖尿病传递符合孟德尔常染色体显性遗传规律1975年Fajans及Tattersal联合报道了26个呈常染色体显性遗传的此种临床类型的糖尿病家系，并将其命名为青少年的成人起病型糖尿病（300余人的大家系）21MODY与2型糖尿病的临床特点比较22临床特征MODY2型糖尿病发病年龄儿童，青春期或青年（通常25岁）成年（通常40－60岁）肥胖者可青春期发病体态非肥胖通常有肥胖代谢综合征通常没有通常有病理生理胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌缺陷及/或胰岛素抵抗MODY分型MODY亚型突变基因基因位置MODY1HNF-4α20qMODY2GCK7p15-p13MODY3HNF-1α12q24.2MODY4IPF-113q12.1MODY5HNF-1β17q12MODY6NEUROD-12qMODY7KLF112p25MODY8CEL9q34.3MODY9PAX47q32MODY10INS11p15.5MODY11BLK8p23-p22MODY12ABCC811p15.1MODY13KCNJ1111p15.523MODY3的治疗24PearsonERetal.Lancet2003•MODY3患者对格列齐特的敏感性是对二甲双胍的5.2倍•突变者的格列齐特降低空腹血糖作用是2型糖尿病者的3.9倍HNF-1α基因突变者对磺脲类药物降血糖作用具有超敏感性MODY3的治疗25磺脲类治疗MODY3的机制•HNF-1α与涉葡萄糖摄取、糖酵解线粒体代谢的一些基因的表达有关，HNF-1α基因突变使得葡萄糖转运子2、丙酮酸激酶和胰岛素基因转录水平下降，并影响线粒体代谢•磺脲类药物则通过与β细胞ATP依赖性钾离子通道SUR1亚单位结合，是在这些缺陷的下游发挥作用，因此MODY3患者中磺脲类降糖药可绕过HNF-1α功能减退所致的主要缺陷而改善胰岛β细胞功能其他MODY亚型的治疗•MODY1患者对磺脲类药物具有一定的敏感性•MODY2患者血糖水平仅轻度增高且无症状，很少需要药物治疗，仅需一年检测一次HbA1c即可MODY分型诊断个体化治疗26案例三：一个中国人线粒体基因tRNALeu(UUR)突变家系27tRNALeu(UUR)A3243G突变检测结果标示于各家系成员下，“+”为突变阳性，“-“为突变阴性+-+---+-+--+++-+-正常人糖尿病听力障碍临床情况不明先证者已故XiangKS,etal.ChineseMedJ,1997,110:372-378.mt3243突变DNA序列测定283243正常序列突变杂合子线粒体超微结构模式图29线粒体(mitochondrion)是一种存在于大多数细胞中的由两层膜包被的细胞器，是细胞中制造能量的结构，是细胞进行有氧呼吸的主要场所线粒体DNA上的基因分布及排列30氧化磷酸化酶亚单位基因外环为重链，内环为轻链OH：重链转录起始点；OL：轻链转录起始点12S和16SrRNA基因各种氨基酸tRNA基因DiMauroS,etal.NEngJMed,2003,348:2656-2668.丝氨酸(AGY)亮氨酸(CUN)苯丙氨酸12S缬氨酸16S亮氨酸(UUR)异亮氨酸谷氨酰胺丙氨酸天冬酰胺半胱氨酸酪氨酸天冬氨酸赖氨酸甘氨酸精氨酸组氨酸D-环区脯氨酸苏氨酸谷氨酸NDIND2COX1COX2A8A6COX3ND3ND4LND4ND6Cytb丝氨酸（UCN）色氨酸甲硫氨酸ND5OHOL环状双链超螺旋结构共16569bp，由H链和C链组成13个ox-phos编码基因22个tRNA和2个rRNA基因1个非编码区控制区线粒体结构及其功能特点31真核细胞的一个重要细胞器细胞内供能站，换能中心，供生命活动的80%能量代谢率高的组织细胞内数目多心肌、肝脏胰岛β细胞等多肝脏约2000多，精子细胞约25个分布多集中于需能高的部位线粒体基因突变糖尿病的发现32•1992年，vandenOuwelandBallinger等分别报道由于tRNAtRNALeu(UUR)基因突变线粒体DNA大段缺失引起的仅呈糖尿病耳聋家系•提示线粒体基因突变糖尿病可能隐匿于群体糖尿病患者中•被称为母系遗传糖尿病伴耳聋（maternallyinheriteddiabetesanddeafness，MIDD）线粒体DNA3243突变33A.野生线粒体tRNALeu(UUR)的三叶草样结构修饰情况B.tRNALeu(UUR)A3243G突变可能致反密码子上碱基U的牛磺酸修饰缺陷CCA末端（A末端与亮氨酰基相接）CCCCCCCCCCCCCCCCCCGGGGGGGGGGGGGUUUUUUUUUUUUUUUAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAATDψψm1m5m1m2AAAUUτm5二氢尿嘧啶环Tψ环反密码子环3‘5‘G3243CCA末端（A末端与亮氨酰基相接）CCCCCCCCCCCCCCCCCCGGGGGGGGGGGGGUUUUUUUUUUUUUUUAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAATDψψm1m5m1m2AAAUU二氢尿嘧啶环Tψ环反密码子环3‘5‘牛磺酸修饰摆动碱基→←A3243中国糖尿病患者中线粒体tRNALeu(UUR)A3243G突变糖尿病的患病率34上海市全国成人糖尿病者中的患病率0.4%(5/1264)0.6%(15/2707)有阳性家族史的成人糖尿病者中的患病率2.6%(12/458)2.9%(21/717)项坤三,等.上海交通大学附属第六人民医院/上海市糖尿病研究所资料中国糖尿病患者中