第七章 抗肿瘤药2

第二节抗代谢药物抗代谢药物的定义抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物掌握抗代谢药物vs烷化剂抑制DNA合成,致肿瘤细胞死亡与生物大分子中的富电子的基团发生共价结合（烷基化），使其丧失活性的药物抗代谢药物简介在肿瘤的化学治疗上占较大的比重–40%左右未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别–抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞–对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现一定的毒性临床应用抗瘤谱较窄–相对于烷化剂用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某些实体瘤也有效作用点各异，交叉耐药性相对较少抗代谢物的结构特点结构与代谢物很相似–将代谢物的结构作细微的改变而得–利用生物电子等排原理(以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等)嘧啶拮抗物嘌呤拮抗物叶酸拮抗物掌握氟尿嘧啶Fluorouracil，5-FU5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮掌握结构特点尿嘧啶衍生物–尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快由电子等排概念–以卤原子代替氢原子–以5-FU抗肿瘤作用最好稳定性在空气及水溶液中都非常稳定亚硫酸钠水溶液中较不稳定掌握作用机理胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂–氟化物的体积与原化合物几乎相等–C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解–分子水平代替正常代谢物掌握抗瘤谱显效–绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有效–结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等治疗实体肿瘤的首选药物不良反应毒性较大–引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用Fluorouracil的前药作用特点和适应症与Fluorouracil相似，但毒性较低抗代谢物的结构特点结构与代谢物很相似–将代谢物的结构作细微的改变而得–利用生物电子等排原理(以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等)嘧啶拮抗物嘌呤拮抗物叶酸拮抗物掌握巯嘌呤􀁺Mercaptopurine，6-MP6-嘌呤巯醇一水合物掌握嘌呤类抗代谢物腺嘌呤和鸟嘌呤–是DNA和RNA的重要组分􀁺次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体􀁺嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物作用机理巯嘌呤结构与黄嘌呤相似，在体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸（肌苷酸）转变为腺苷酸还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成掌握应用用于各种急性白血病的治疗对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效溶癌呤SulfomercapineSodium增加6-MP药物的水溶性，和选择性–因为肿瘤组织pH较正常组织低，巯基化合物含量也比较高用途与6-MP相同，显效较快，毒性较低巯鸟嘌呤鸟嘌呤的类似物抗代谢物的结构特点结构与代谢物很相似–将代谢物的结构作细微的改变而得–利用生物电子等排原理(以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等)嘧啶拮抗物嘌呤拮抗物叶酸拮抗物掌握甲氨蝶呤Methotrexate，MTXL-（+）-N-[对-[[（2，4-二氨基-6-喋啶基）甲基]甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸稳定性强酸性溶液中不稳定–酰氨基水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性掌握叶酸（FolicAcid）核酸生物合成的代谢物红细胞发育生长的重要因子叶酸的拮抗剂用于缓解急性白血病作用机理图叶酸的拮抗剂干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成对DNA和RNA的合成均可抑制，阻碍肿瘤细胞的生长叶酸的拮抗剂MTX结构中的N′与二氢叶酸还原酶中的天门冬氨酸的羧基形成较强的结合形式较强地抑制二氢叶酸还原酶的作用掌握抗癌谱治疗–急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎有效–头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌中毒解救-亚叶酸钙Methotrexate大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙解救甲酰四氢叶酸钙可提供四氢叶酸–与Methotrexate合用可降低毒性，不降低抗肿瘤活性掌握新开发的抗代谢药物雷替曲塞-抑制胸腺苷酸合成酶及二氢叶酸还原酶吉西他淀-脱氧胞苷衍生物依达曲沙三甲曲沙-叶酸拮抗剂本节重点内容重点药物–氟尿嘧啶、巯嘌呤、甲氨蝶呤抗代谢药物的作用机制抗代谢药物的结构特征作业1.为什么环磷酰胺的毒性比其它氮芥类抗肿瘤药物的毒性小？2.试说明顺铂的注射剂中加入氯化钠的作用。3.氮芥类抗肿瘤药物的结构是由哪两部分组成的？并简述各部分的主要作用。