第18章 心力衰竭的临床用药

2020/1/31安医大第十八章心力衰竭的临床用药2020/1/31安医大概述充血性心力衰竭由于心脏工作能力减损，心脏收缩和舒张功能障碍，心排血量降低，静脉系统淤血及动脉系统灌注不足的一组心脏循环症候群。2020/1/31安医大cardiacoutput(CO)↓3.4～5.5L/min2.5L/min以下心脏能力减损静脉淤血动脉灌注不足2020/1/31安医大病因基本病因心肌负荷过重心肌病损：心肌炎、心肌梗死、心肌中毒后负荷过重（瓣膜狭窄、高血压等）前负荷过重（瓣膜关闭不全、心内分流等）2020/1/31安医大诱发因素在临床上，约90%的心力衰竭病人发病时存在明显的诱因（一）感染（二）心律失常（三）妊娠和分娩（四）长期使用抑制心脏功能的药物或滞钠药物（五）其他换言之，任何可能引起心肌损害或加重心肌负担的因素都可能成为心力衰竭的诱因！2020/1/31安医大临床表现左心症状：呼吸困难劳力性夜间阵发性端坐呼吸咳嗽咳粉红色泡沫痰2020/1/31安医大右心体征：肝大水肿颈静脉怒张食欲不振、恶心、腹胀浆膜腔积液肝颈静脉返流征2020/1/31安医大全心左心衰＋右心衰2020/1/31安医大病理生理当心肌收缩力↓时，为了保证正常的心排血量，机体发生的代偿机制主要有：代偿机制2020/1/31安医大（一）Frank-Starling机制即增加心脏的前负荷，使回心血量↑，心室舒张末期容积↑，从而增加心排血量及提高心脏作功量。以左心室功能曲线表示在正常人和心衰时左心室收缩功能（C1表示，为纵坐标）和左心室前负荷（左心室舒张末压（LVEDP）表示，为横坐标）的关系。2020/1/31安医大心衰时基本问题是心功能曲线低下，向右下偏移2020/1/31安医大当LVEDP18mmHg时，出现肺充血的症状和体征。若CI2.2L/(min·m2)时，出现低心排血量的症状和体征。2020/1/31安医大（二）心肌肥厚当心脏后负荷增高时以心肌肥厚为主要代偿机制，此时心肌细胞数并不增多，以心肌纤维增多为主，继续发展终至心肌细胞坏死。①心肌收缩力↑，克服后负荷阻力，在一定时间内维持正常心排血量（可无心衰症状）。②心肌顺应性↓，舒张功能降低，LVEDP↑客观上已存在心功能障碍表现。2020/1/31安医大（三）神经体液的代偿机制心排血量（CO）↓时，机体神经体液代偿机制包括：1.交感神经兴奋性增强心衰时血中去甲肾上腺↑（1）作用于心肌β受体→心肌收缩力↑、心率↑，提高心排血量。（2）周围血管收缩→心脏后负荷↑，心率↑→心肌氧耗量↑。2020/1/31安医大2.肾素-血管紧张素系统（RAS）激活当CO↓→RAS被激活。（1）代偿作用：①心肌收缩↑，周围血管收缩维持血压→以保证心、脑等重要脏器的血液供应。②促进醛固酮分泌→水、钠潴留，总体液量↑→心脏前负荷↑→对心衰代偿作用。2020/1/31安医大（2）不利一面RAS激活后，血管紧张素Ⅱ（ATⅡ）及相应增加的醛固酮使心肌、血管平滑肌、血管内皮细胞发生一系列变化，称之为细胞和组织的重构（remodelling）。2020/1/31安医大RAS激活后①ATⅡ使新的收缩蛋白合成↑；②细胞外醛固酮使胶原纤维↑→心肌间质变化；③血管平滑肌细胞增生→管腔变窄，同时一氧化氮分泌↓，血管舒张受影响。这些不利因素的长期作用加重心肌损害，可导致心衰的恶化，促进死亡。2020/1/31安医大（一）心钠素（二）血管加压素（抗利尿激素，vasopressin）（三）缓激肽（bradykinin）心衰时各种体液因子的改变2020/1/31安医大心肌损害后神经激素激活心肌受损刺激交感中枢性NE释放血管收缩水潴留前负荷血管充血刺激血管加压素血浆血管加压素AdoptedfromGoldmithSR,KuboSH,inDrugTreatmentofHeartFailure,1988;50后负荷心肌功能刺激肾素血浆血管紧张素-II醛固酮钠潴留2020/1/31安医大治疗改善症状改善工作能力改善生活质量提高生存率CHF治疗目的2020/1/31安医大心肌收缩力降低(心肾模式)——40-60年代——洋地黄,利尿剂心室负荷过重(心循环模式)——70-80年代——血管扩张剂,正性肌力药RAAS,交感神经(神经内分泌紊乱)——90年代——ACEI,β-阻滞剂心室重构,心室扩张,肌细胞凋亡CHF的治疗模式2020/1/31安医大第一节强心药强心药包括：强心苷及非苷类正性肌力作用药强心双吡啶类。他们各具不同的临床药理学特征，分别适用于不同类型心力衰竭临床治疗。2020/1/31安医大1.正性肌力作用(positiveinotropiceffect)：增强心力衰竭患者心肌收缩性能。2．对交感神经功能的影响：主要是增敏窦压力感受器。3．降低衰竭心脏心肌的氧耗：4.心脏电生理作用：取决于其对心肌电活动的直接作用及通过植物神经系统的间接影响。药理作用一、强心苷类2020/1/31安医大根据不同强心苷作用发生的快慢及持续时间的长短分为三类慢效强心苷中效强心苷速效强心苷药代动力学2020/1/31安医大吸收：主要经小肠吸收，生物利用度为40%－90％。分布：体内分布广，能通过胎盘屏障，心肌地高辛浓度为血浆的10－30倍，骨骼肌中的浓度仅为心肌的一半。代谢与排泄：地高辛主要经肾排泄，消除半衰期为36－48h，其排泄速度受肾功能影响颇大。2020/1/31安医大一般常用药物与强心苷合用，通过影响后者的药代动力学过程和药效强度而改变其临床疗效和毒性。药物相互作用2020/1/31安医大1.抗心律失常药：奎尼丁、维拉帕米、胺碘酮、普罗帕酮与地高辛合用，使其肾清除率下降、表观分布容积降低，血浆地高辛浓度增高50%以上。2.抗生素：抑制肠腔菌群，减少地高辛降解，血浆地高辛浓度浓度增高40%以上。3.利尿剂：由于使用不当，可导致低钾血症，出现强心苷中毒性心律失常。2020/1/31安医大1.心力衰竭：①疗效较好：低心输出量型心衰。②疗效较差：高心输出量型心衰。③不宜使用：心肌外机械因素所致心衰；肥厚型心肌病；急性心肌梗死所致左心衰。2.心律失常：房颤、房扑、阵发性室上性心动过速。临床应用2020/1/31安医大1.表现①心脏毒性：不同类型心律失常。②胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐等。③神经系统症状：头痛、头晕、疲劳、嗜睡、视觉障碍（复视等）、色觉障碍。不良反应2020/1/31安医大2．诊断和防治：洋地黄用药安全窗小，轻度中毒剂量约为有效治疗量的2倍，总中毒发生率10～20%。①强心苷中毒的诊断：动态观察体征及心电图改变化，强心苷血浓度监测（3ng/ml）。2020/1/31安医大②强心苷中毒的预防：个体化用药、避免诱因、根据血药浓度调整药量。③强心苷中毒的治疗：停药、补钾、抗心律失常药、地高辛特异抗体片段(Fab)。2020/1/31安医大1.速给法：地高辛片首剂0.25-0.5mg，继后每6-8h服用0.25mg，可于1d内达到洋地黄化目的。2.地高辛逐日恒量给药法：地高辛片每日口服0.25mg，约1周左右（4-5个半衰期）达有效稳态血药浓度。剂量与用法2020/1/31安医大【药物】氨力农、米力农【药理作用】抑制心肌和血管平滑肌细胞内磷酸二酯酶，从而产生正性肌力作用、外周血管扩张。【临床应用与评价】仅限于严重心衰的短期应用，不适合口服制剂的长期应用。二、强心双吡啶类（cardiacbipyridine）2020/1/31安医大第二节血管扩张药一、血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）【药物】卡托普利、依那普利、培哚普利等【药理作用】抑制血管紧张素转化酶，阻抑血管血管紧张素Ⅱ的生成，从而扩张容量血管和外周阻力血管，减轻心脏前、后负荷；产生预防与逆转心肌肥厚与心脏的构形重建。2020/1/31安医大血管紧张素Ⅱ心脏交感神经活性↑α1受体β1受体β2受体心肌肥厚、凋亡、缺血、心律失常、心肌坏死、纤维化心室重塑血管收缩2020/1/31安医大【临床应用与评价】1.临床应用：①轻、中度心衰首选利尿药，若疗效不佳时，加用ACEI制剂。②严重心衰：ACEI+强效利尿药如呋塞米+地高辛2.评价：在控制心衰的症状，改善患者预后方面均取得良好效果。能降低心衰患者的死亡率。2020/1/31安医大【药理作用】释放NO，使cGMP合成增加而扩张血管。二、硝基血管扩张药（nitrovasodilators）2020/1/31安医大（一）硝酸酯类（nitrates）：硝酸异山梨酯（isosorbidedinitrates）、硝酸甘油注射剂【临床评价】严重心衰的常用药物（第一线）硝酸异山梨酯与其他血管扩张药肼屈嗪合用可提高疗效。地高辛、利尿药、硝酸异山梨酯、肼屈嗪合用降低死亡率。2020/1/31安医大（二）硝普钠(sodiumnitropmsside)【临床评价】用于急性心肌更塞、心脏手术后的急性心衰、顽固性慢性心衰。【用药注意】本类药最常见的不良反应是低血压，用药时严密监测血压、心率。2020/1/31安医大第三节β受体阻断药【作用机制】拮抗过度兴奋的交感神经活性1.抑制肾素-血管紧张素—醛固酮系统的过度兴奋2.阻断儿茶酚胺对心肌β受体的激动作用，有利心肌β受体数日上调，恢复心脏对神经系统调节的敏感性。3.阻断β受体，减慢心率、降低心肌氧耗；心脏舒张期延长，有利于心肌血供。4.阻断β受体，抑制心肌异位节律，延缓心内传导，防止心律失常，降低猝死的发生率。2020/1/31安医大b1受体a1受体心室重构b2受体交感激活BisoprololMetoprololPropranololCarvedilolb受体阻断剂治疗心衰的机制2020/1/31安医大【适应证】①扩张型心肌病伴心力衰竭。②冠心病心绞痛伴心力衰竭。③风湿性心脏病心力衰竭伴交感神经亢进者。2020/1/31安医大【禁忌证】①严重心力衰竭、心脏指数低于2L/（min.m2）。②严重窦性心动过缓。③伴有病窦综合症者。④伴有高度房室传导阻滞者。⑤伴有支气管哮喘者。2020/1/31安医大第四节心力衰竭的药物治疗原则采取综合治疗，减轻心脏负荷。限制钠盐摄入。利尿药的应用。ACEI的应用。强心苷类药物。硝酸酯类血管扩张药的应用。β肾上腺素能受体阻断药的应用。