片剂的制备及包衣,药剂

片剂的制备一.片剂的制备方法概述二.湿法制粒压片技术压片过程的三大要素：流动性、压缩成形性和润滑性。①流动性好：使流动、充填等粉体操作顺利进行，可减少片重差异；②压缩成形性好：不出现裂片、松片等不良现象；③润滑性好：片剂不粘冲，可得到完整、光洁的片剂。片剂的制备方法•按制备工艺分类：制粒压片法湿法制粒压片法（对湿热稳定）干法制粒压片法（对湿不稳定）直接压片法直接粉末（结晶）压片法半干式颗粒（空白颗粒）压片法（一）湿法制粒压片法工艺流程图：主药辅料粉碎过筛混合粘合剂造粒干燥整粒润滑剂混合压片（二）干法制粒压片法工艺流程图主药辅料粉碎过筛混合压块粉碎整粒润滑剂混合压片压片制粒（三）直接粉末压片法工艺流程图主药辅料粉碎过筛混合混合压片润滑剂优缺点？（四）半干式颗粒压片法工艺流程图主药辅料颗粒粉碎过筛混合润滑剂混合压片适用于对湿热敏感不宜制粒及小剂量片剂湿法制粒压片法工艺流程图主药辅料粉碎过筛混合粘合剂造粒干燥整粒润滑剂混合压片12345678？9？10？湿法制粒压片工艺流程(一)物料的粉碎(二)过筛(三)混合(四)制粒(五)颗粒干燥(六)整粒与混合(七)压片(八)包衣(九)质量检查(十)包装散剂颗粒剂片剂(四)制粒1.挤压制粒方法与设备特点1.颗粒大小的调节:2.制粒前需混合,制软材,故劳动强度大,不适应大生产。软材质量以“轻握成团，轻压即散”为准则。2.转动制粒方法与设备无需制软材3.高速搅拌制粒方法与设备先将药物粉末和辅料加入到高速搅拌制粒机的容器内，搅拌混合后加入粘合剂，高速搅拌制粒的方法。4.流化床制粒方法与设备流化沸腾制粒机操作系统（上海制药机修三厂）1.进风过滤2.加热器3.压力环4.分布板5.料斗6.喷嘴7.流化室8.袋滤器9.摇振气缸10.出风口11.排气风门12.风机13.输液泵14.贮槽15.控制面板16.四针记录仪混合、制粒、干燥——“一步制粒”5.复合型制粒方法与设备复合型制粒机是搅拌制粒、转动制粒、流化床制粒等各种制粒技能结合在一起，使混合、捏合、制粒、干燥、包衣等多元单个操作在一个机器内进行的新型设备。多以流化床为母体进行的多种组合。6.喷雾制粒方法与设备喷雾干燥喷雾制粒7.液相中晶析制粒法液相中晶析制粒法是使药物在液相中析出结晶的同时借液体架桥剂和搅拌的作用聚结成球形颗粒的方法。因其颗粒形状为球形，故也称为球形晶析制粒法，简称球晶粒法。（二）湿法制粒机理(自学)(五)颗粒的干燥1.干燥的原理①pwp，进行干燥；②pw=p，干燥即行停止；③pwp，吸湿。颗粒干燥程度的表征:干燥失重测定法干燥参数1.干燥温度：40。C-60。C(70。C;100。C)2.干燥程度：一般干颗粒的含水量控制在3%为宜。干燥方法①按操作方式分类：间歇式、连续式②按操作压力分类：常压式、真空式③按加热方式分类：热传导干燥、对流干燥、辐射干燥、介电加热干燥。(1)厢式干燥器优点:设备简单，适应性强。缺点:劳动强度大，热量消耗量大。方式:常压;减压干燥设备2)流化床干燥器亦称沸腾干燥器，构造简单，操作方便，有利于传热、传质，提高了干燥速率；物料停留时间任意调节，适宜于热敏性物料。但不适宜于含水量高，易粘结成团的物料，要求粒度适宜。3)喷雾干燥器喷雾干燥蒸发表面积大，干燥速度非常快(数秒至数十秒)，物料的受热时间极短，在干燥过程中雾滴的度大致等于空气的湿温度，一般50℃左右，对热敏性物料及无菌操作时非常适用。②干燥品多为松脆的空心颗粒，溶解性好。4)红外干燥器是利用红外辐射元件所发射的红外线对物料直接照射而加热的一种干燥方式。优点：受热均匀、干燥快、质量好；缺点：电能消耗大。5)微波干燥器①使用的频率为915Hz和245Hz。②优点：加热迅速、均匀、干燥快、热效率高；对含水物料的干燥特别有利；操作控制灵活、方便；缺点：成本高，对有些物料的稳定性有影响六、整粒与混合目的：是使干燥过程中结块、粘连的颗粒分散开，以得到大小均匀的颗粒。方法:整粒一般采用过筛的方法。整粒后，向颗粒中加入润滑剂和外加的崩解剂，进行“总混”。小型V型混合机七、压片1、按主药含量计算片重2、按干颗粒总重计算片重有些中药成份复杂，没有准确的含量测定方法，这时选择该法计算片重。（一）片重的计算片重=每片含主药量(标示量)颗粒中主药的百分含量(实测值)片重=干颗粒重+压片前加入的辅料量预定的应压片数（二）压片机(1)常用压片机按其结构分为单冲压片机和旋转压片机；(2)按压制片形分圆形片压片机和异形片压片机；(3)按压缩次数分一次压制压片机和二压制压片机；(4)按片层分为双层压片机和有芯压片机等。1.压片机分类1)单冲压片机主要结构：①加料器—加料斗、饲料器；②压缩部件—上、下冲和模圈；③各种调节器—压力调节器、片重调节器、推片调节器。单冲压片机的调节压力调节器连在上冲杆上，用以调节上冲下降的深度，下降越深，上、下冲间距越近，压力越大，反之则小。片重调节器连在下冲杆上，用以调节下冲下降的深度，下降越深，从而调节模孔容积而控制片重。推片调节器连在下冲，用以调节下冲推片时抬起的高度，使恰好与模圈的上缘相平，由饲料器推开。单冲压片机非圆形的几何形状片剂冲模(如椭圆形、囊形、菱形、心形、三角形、月牙形、动物形状、水果形状等)。各种片剂2）旋转压片机主要工作部分有：机台、压轮、片重调节器、压力调节器、加料斗、饲料器、吸尘器、保护装置等。机台分三层，上层装有若干上冲，在中层对应的位置上装着模圈，在下层对应的位置上装着下冲。压片过程：填充→压片→推片。优点：①由上、下冲同时加压，压力分布均匀；②生产效率高等，如55冲生产能力可达50万片/小时。硬度-抗张强度脆碎度弹性复原率（三）压缩成形性的评价方法硬度、抗张强度硬度(hardness)是片剂的径向破碎力(kN)。抗张强度(tensilestrength，Ts)是表示单位面积的破碎力(kPa或MPa)。硬度计目的：反映片剂的抗磨损震动的能力。方法：20片（6.5g）除去表面附着细粉，称重，置于转鼓内，以25rpm转动4min，取出片剂称重，按下式计算Bk：Bk=(试验前片重-试验后片重)/试验前片重×100%指标：通常以脆碎度1%为合格。2.脆碎度(breakage，Bk)脆碎度仪弹性复原率是将片剂从模中推出后弹性膨胀引起的体积增加值和片剂在最大压力下的体积之比。ER=(V-V0)/V0=(H-H0)/H0一般片剂的弹性复原率在2~10%。3.弹性复原率(elasticrecovery，ER)（四）片剂成形的影响因素1.物料的压缩成形性：弹性形变；塑性形变2.药物的熔点及结晶形态3.粘合剂和润滑剂4.水分5.压力（五）片剂制备中可能发生的问题及原因分析1.裂片2.松片3.粘冲4.片重差异超限5.崩解迟缓6.溶出超限7.片剂中的药物含量不均匀1.裂片现象：片剂发生裂开的现象叫做裂片。若片剂的顶部裂开，习惯上称为顶裂，是裂片的常见形式。原因：压片时压力分布不均匀以及由此带来的弹性复原率的不同是造成裂片的主要原因。解决办法：关键是使用弹性小、塑性大的辅料。现象：片剂硬度不够，稍加触动即散碎的现象称为松片。原因：解决办法：增加硬度即可解决。如改善物料的可压性，更换粘合剂或润滑剂，增加压力和延长压缩时间等。2.松片3.粘冲现象：片剂的表面被冲头粘去一薄层或一小部分，造成片剂表面粗糙不平或有凹痕的现象为粘冲；片剂的边缘粗糙或有缺痕为粘模。原因：颗粒不够干燥或物料易于吸湿、润滑剂选用不当或用量不足以及冲头表面锈蚀或刻字粗糙不光等。解决办法：应根据实际情况确定原因加以解决。4.片重差异超限现象：药典规定：平均片重0.3g以下者，片重差异限度为±7.5%；平均片重0.3g或以上者，片重差异限度为±5%。测定方法：检测方法为取药片20片，精密称定总重量，求得平均片重后，再精密称定每片片重，每片片重与平均片重比较，超出差异范围者不得多于2片，并不得有1片超出差异范围的1倍。片重差异大原因及解决办法①颗粒流动性不好，应重新制粒或使用较好的助流剂。②颗粒内细粉太多或颗粒大小相差悬殊，应除去过多细粉或重新制粒。③加料斗量时多时少：加料斗内应保持有1/3量以上的颗粒。④冲头与模孔吻合性不好，应更换冲头、模圈。5.崩解迟缓•除口含片、咀嚼片、缓释片及要求作溶出度、释放度检查的片剂等不需作崩解时限检查外，一般片剂都应在规定的条件和时间内在规定的介质中崩解。•一般压制片应在15min内崩解完全。包衣片崩解时限可延长至30min；肠溶片应先在人工胃液中检查2h，不得有裂缝、崩解或软化现象，然后转入人工肠液中检查，1h内应完全崩解。影响崩解的因素①压缩力:②可溶性成分及润湿剂:表面活性剂③压缩成型性和粘合剂:④崩解剂:崩解剂种类及方法。6.溶出超限原因：崩解溶解度低含量均匀度：指小剂量片剂中每片含量偏离标示量的程度。小剂量片剂：是指每片标示量小于10mg或主药含量小于片重5%的片剂。原因：重量差异过大；成分迁移导致颗粒中药物含量不均一。解决办法：7.片剂含量不均匀八、片剂的质量检查1.外观性状2.片重差异3.硬度和脆碎度4.崩解度5.溶出度或释放度6.含量均匀度片剂硬度测定仪片剂脆碎度测定仪溶出度测定仪崩解时限测定仪片剂四用仪包装（自学）片剂举例(P156-例1)1.性质稳定、易成型药物的片剂：复方新诺明片2.不稳定药物的片剂：复方阿斯匹林片3.小剂量的片剂:硝酸甘油片4.中药片剂:当归片第五节片剂的包衣包衣：在片剂表面包以适宜材料的过程称包衣。包衣的目的①避光、防潮②遮盖不良气味③隔离配伍禁忌成分（颗粒包衣）④采用不同颜色包衣，增加药物的识别能力。⑤包衣后表面光洁，提高流动性。⑥提高美观度⑦改变药物释放的位置及速度，如胃溶、肠溶、缓控释等。一、糖包衣工艺与材料打光有色糖衣层糖衣层粉衣层片芯1.隔离层目的：保护片芯不被后续工艺中水分的湿润。材料：10%的玉米朊乙醇溶液；CAP乙醇溶液10~15%的明胶。工艺：温度40-50。C，一般3-5层，每层干燥时间30分钟2.粉衣层目的：为消除片剂的棱角材料：糖浆+滑石粉工艺：先撒糖浆，再撒粉，干燥温度40-55。C，一般15-18层，每层干燥时间20-30分钟。3.糖衣层目的：使粉衣层光滑平整、细腻坚实。材料：稍稀的糖浆工艺：逐次减少用量，在低温（40℃）下缓缓吹干，一般15-18层。4.有色糖衣层•目的：为了便于识别和美观。材料：糖浆+食用色素。工艺：在低温（40℃）下缓缓吹干，层层干透，一般8-15层。苋菜红、胭脂红、柠檬黄、日落黄和靛（dian）蓝5.打光目的:增加片剂的光泽和表面的疏水性。材料：一般用四川产的川蜡工艺：川蜡溶解除杂后加硅油，低温干燥24小时，粉碎，撒粉。包糖衣小结优点：经济；无有机溶剂污染。缺点：工艺复杂，工期长，糖尿病药物不适宜。二、薄膜包衣工艺与材料薄膜包衣：优点：其操作简单，能节省包衣材料，缩短包衣时间；片重无明显增加（3-7%）；水分散体包衣无有机溶剂污染。薄膜包衣工艺片芯喷包衣液缓慢干燥固化缓慢干燥薄膜包衣片方法：有机溶剂包衣法水分散体乳胶包衣法包衣工艺1.有机溶剂包衣法罗红霉素肠溶包衣：聚丙烯酸树脂Ⅱ号加入适量的羟丙甲基纤维素、Tween80、滑石粉、95%乙醇、纯水等配成自制肠溶包衣溶液,取素片放入高效包衣机中包肠衣。2.水分散体乳胶包衣法水分散体:指以水为分散剂,聚合物以直径50nm-1200nm的胶体颗粒悬浮的具有良好物理稳定性的非均相系统，其外观为透明的乳白色，也称胶乳。优点？薄膜包衣材料高分子材料增塑剂释放速度调节剂固体物料和色料普通型薄膜包衣材料缓释型包衣材料肠溶包衣材料（1）普通型包衣材料:纤维素衍生物羟丙基甲基纤维素（HPMC）:HPMC最常用。优点是胃中溶解，对药物崩解和溶出影响小，成膜性好，薄膜强度适宜等。甲基纤维素（MC）羟丙基纤维素（HPC）1.高分子包衣材料（2）缓释型包衣材料特点:在整个生理pH（消化系统）范围内不溶。乙基纤维素（致孔剂HPMC或PEG合用）醋酸纤维素（3）肠溶包衣材料醋酸纤维素酞酸酯(CAP)