常用实验设计方法

Today:27January2020Today：2020/1/27常用的实验设计方法yToday:27January2020㈠完全随机设计㈡配对设计㈢随机单位组设计㈣交叉设计㈤盲法设计一、完全随机设计Today:27January2020完全随机设计(completelyrandomdesign)亦称单因素设计。将受试对象随机分到各处理组中进行实验观察，或分别从不同总体中随机抽样进行对比观察。它适用于两个或两个以上样本的比较。各组间样本量可相等，也可不相等。样本相等时统计分析效率较高。Today:27January20204基本方法：•单因素研究•实验对象随机分组•每组例数可相等或不相等研究对象总体或目标人群研究对象样本随机抽样非随机抽样随机分配对照组处理组1……处理组k比较效应指标平行观察Today:27January20205应用范围:•最常用的一种设计方法•非实验性因素对效应指标影响不大•能通过随机分组来均衡非研究因素的影响•无法采用配对或配伍设计的实验具体应用：1）各种实验性研究（动物、组织、细胞等）2）主要用于临床防治性研究;3）特定情况下，也用于病因的研究，如新生儿高浓度氧导致的视力问题4）用于非临床试验的系统工程，如教育Today:27January20206优缺点：•优点：实验设计和统计分析简单，•缺点：一次只能研究一个因素，且所需要的样本量比较大。因此，设计的效率不高但对于临床的随机对照试验来讲：1）前瞻性,研究者可主动控制2）减少最常见的系统性偏倚选择性偏倚测量偏倚混杂偏倚失访偏倚3）论证强度高、结果相对真实、可靠，是临床最佳证据主要来源Today:27January20207设计原则：1）严格贯彻随机、对照与盲法原则2）对试验组和对照组要进行同期观察3）要有严格的诊断标准，纳入和排除标准、剔除标准4）要有统一的观察指标，观察者应用这些指标应有一致性,对仪器设备、试剂和方法要有严格的质控5）观察期要有足够的长度Today:27January20208统计分析方法•计量指标如果是两组计量指标的比较，通常采用t(u)检验或秩和检验；若是多组比较，采用单因素的方差分析和两两比较的q检验、秩和检验法。•计数或分类指标如果对病因或危险因素的分析，计算其发病率、死亡率、并作χ2检验;计算相对危险度及归因危险度。如果是研究某治疗措施的生存时间，可进行n年生存率的计算和平均生存期的比较。Today:27January20209例有一CRT试验，是用奥美拉唑、克拉霉素和阿莫西林治疗幽门杆菌感染的十二指肠溃疡及慢性胃炎患者151例，分为三组，见下表：十二指肠溃疡及慢性胃炎随机对照实验病种奥美拉唑(Ⅰ)克拉霉素(Ⅱ)阿莫西林(Ⅲ)十二指肠溃疡25260慢性胃炎232146合计484746Today:27January2020㈠完全随机设计(completelyrandomdesign)（每组例数可相等，也可不相等）优点：设计与分析简单缺点：要求样本含量相对较大；一次试验只能作一个因素的比较。混杂因素在各组均衡性往往较差。编号72101839546随机数0.010.100.140.380.410.600.860.880.900.96分组甲组甲组甲组甲组甲组乙组乙组乙组乙组乙组（两样本t检验；单因素方差分析，两组或多组独立样本的秩和检验）Today:27January2020例1将12头动物随机分配到A、B两组。1、先将12头动物编号为1、2……12号。然后在随机数字表内任意确定一个起始点和方向连续取12个随机数字，并依次抄录于动物编号下。2、本例从随机数字表第6行第19、20列起向下读取12个随机数字，取两位随机数字。3、将随机数字从小到大顺序排列后得序号R，并规定R=1～6者为A组，R=7～12者为B组。完全随机设计—随机分组Today:27January202012动物完全随机分两组结果（采用随机数字表）动物编号123456789101112随机数字359228652709526651074770序号（R）512493281071611处理级别ABABAABBBAAB完全随机设计—随机分组Today:27January2020随机分组应注意：1、随机数的位数不应小于N的位数；2、随机数如果有重号数字应舍弃；3、若科研上需要各组例数不等可利用序号（R）调整各组例数。如在例2中要求A组6例，B组5例，C组4例，可规定R=1～6者为A组，R=7～11者为B组，R=12～15者为C组。完全随机设计—随机分组Today:27January202014优缺点：•优点：实验设计和统计分析简单，•缺点：一次只能研究一个因素，且所需要的样本量比较大。因此，设计的效率不高但对于临床的随机对照试验来讲：1）前瞻性,研究者可主动控制2）减少最常见的系统性偏倚选择性偏倚测量偏倚混杂偏倚失访偏倚3）论证强度高、结果相对真实、可靠，是临床最佳证据主要来源Today:27January202015随机对照试验设计质量的评价标准1.随机对照的可靠性和隐匿性处理1）是否交待随机化方法2）基线水平是否可比，是否采用分层随机3）随机分组的编序是否隐匿2.随机对照试验是否为盲法干预和观察3.研究对象的诊断标准是否正确，纳入标准与排除标准是否合适4.样本量的估算是否合理5.改善患者依从性及其处理措施是否具体可行6.统计方法的应用是否恰当Today:27January202016配对设计matched–pairsdesignToday:27January202017含义与特点：配对试验的基本思想是使实验组和对照组间非试验因素的条件均衡，使得试验因素的效应更容易显示出来，以提高试验设计的效率，减少样本例数的需要量。Today:27January202018种类：实验前后配对（自身对照试验）异体配对设计Today:27January202019实验前后配对•比较受试者实验前后的变量值改变情况•比较同一标本接受两种不同测定方法的检查结果Today:27January202020优点:能有效的控制个体间的差异，使得抽样误差控制在最小的程度缺点:受试对象在实验过程中可能会发生某些条件的改变，会导致实验前后的条件不一致，产生对实验结果的偏性Today:27January202021适用的范围：•急性和短期的实验•病情稳定的慢性病中观察短期对症治疗的效果Today:27January202022统计分析方法：•定量测定指标采用配对t检验或符号秩和检验•分类指标采用配对χ2检验比较何者方法优劣或实验前后有无差别•对两者的吻合程度，可采用Kappa值的一致性检验方法。（见例）Today:27January202023例两名放射科医师对200名棉屑沉着病可疑患者的诊断结果见表6-3，试判断两医生的诊断结果是否具有一致性。表5.3200名棉屑沉着病可疑患者的诊断结果第一人检查第二人检查合计正常Ⅰ型Ⅱ型正常785083Ⅰ型6561375Ⅱ型0103242合计847145200两医生判断的一致性可通过计算其Kappa值进行判断：1AEEPPKappaPToday:27January202024PA—————两者实际观察一致率PA=ΣA/NPE—————期望一致率PE=ΣE/N本例，PA=（78+56+32）/200=0.83，PE=[(84×83/200)+(71×75/200)+(45×42/200)]/200=0.355Kappa0.4即可说明两者的一直性较好，本例Kappa为0.736，两医师判断的一致性较好。Kappa值同样存在抽样误差，应进行假设检验。736.0355.01355.083.0KappaToday:27January202025异体配对设计heterogeneouspaireddesignToday:27January202026含义及特点：——是将受试者按照一定的条件，将条件相同的个体配成对子，在对子内按照随机方法，将一个分配到实验组，另一个分配到对照组，进行实验观察。模式：研究对象总体或目标人群研究对象实验对子实验组对照组随机分配配对条件平行观察实验结果Today:27January202027优点：•异体配对设计可以改善实验组与对照组的齐同性,能进行同期平行观察结果；缺点：•确定匹配的条件，常见：动物的种属、品系、性别、体重、窝别、生长天数作为配对的基本条件•匹配“过头”等问题应用范围：•急性实验•慢性实验的研究统计分析：•同自身配对Today:27January202028配对设计与完全随机设计的比较一般来说，配对设计的效率高于完全随机设计，前提是正确选择与控制配对的条件，保证对子数呈正方向变化，否则，完全随机设计的效率则不一定高例：r=0.382,t配对=2.676,P0.05;t完全随机=2.123,p0.05。配对成功编号1234567A组4.85.25.94.84.55.46.2B组3.35.04.14.64.45.25.1差数1.50.21.80.20.10.21.1Today:27January2020将受试对象按某些特征或条件配成对子，然后分别把每对中的两个受试对象随机分配到试验组和对照组，再给予每对中的个体以不同处理，连续试验若干对，观察对子间的差别有无意义。配对设计(paireddesign)—概念Today:27January202030交叉试验设计Cross-overdesignToday:27January202031基本方法：将两种处理因素在实验组和对照组间交叉进行研究对象总体或目标人群研究对象样本实验对子实验组1验组2E1E2E3E4洗脱期洗脱期处理A处理B处理A处理B随机分配Today:27January202032适用：临床研究动物研究尤其是在临床的慢性病研究如：高血压/溃疡/支气管哮踹Today:27January202033优点：不但平衡了个体间的差异（通过配对），并平衡了实验顺序间的差异（通过处理因素的交叉进行）。因此，有效地提高了设计效率，并较大程度地节约了样本含量。。Today:27January202034统计分析方法：1.结果观察为计数（分类）资料：整理为配对的四格表资料。采用配对卡方检验分析。例:选择有输血发热反应而需要继续输血的住院病例，随机分为两组，第一组36例，在输血前先用盐酸苯海拉明40mg肌注，无论有无预防发热反应的效果，在下次输血前均改用氢化考的松50mg静滴。第2组37例，在输血前先用氢化考的松静滴，待下次输血前改用苯海拉明肌注。见表：经配对卡方检验，χ2=3.68，P0.05,说明两种药物在预防输血发热反应效果的差别无显著性氢化考的松有效无效合计苯海拉明有效47653无效16420合计631073Today:27January2020352.结果观察为计量资料的，采用方差分析例.欲比较A、B两种降压药的效果，选择6对（12例）患者，进行交叉试验。先采用随机的方法，将每一对病人到AB组（即先用A药再用B药）和BA组（即先用B药再用A药）。病人先进行不用任何降压药的四周观察，如连续三次血压都稳定在一个水平后，AB组病人开始服用A药，BA组病人开始服用B药。治疗四周后，测定病人的血压值。再经过四周的洗脱期，待血压稳定，AB组病人开始服用B药，BA组病人开始服用A药。四周治疗后，再测定其血压值。然后统计分析两组血压值的改变，判断两种降压药的效果Today:27January202036阶段病人编号（i）阶段合计阶段合计123456789101112ⅠBBABAAAABBBATⅠTA2310331424283188172618240252ⅡAABABBBBAAABTⅡTB211128272012201311142613216204个体合计(Ti)442161414440512119315231456456A、B两种疗法治疗高血压下降值（mmHg)Today:27January202037分析：在交叉设计的方差分析中，可以将数据的总变异分解为处理间、阶段间、个体间与