广谱抗病毒药盐酸阿比朵尔的研究进展

ChinaPharmacy2010Vol.21No.45中国药房2010年第21卷第45期＊药师，硕士研究生。研究方向：临床药学。电话：[phone]。E-mail：[e-mail]#通讯作者：主任药师。研究方向：医院药学。电话：[phone]盐酸阿比朵尔[1]（Arbidolhydrochloride，ARB），化学名为6-溴-4-（二甲氨甲基）-5-羟基-1-甲基-2-（苯硫甲基）-1H-吲哚-3-羟酸乙酯盐酸盐-水合物，20世纪90年代由前苏联药物化学研究中心研制开发，1993年在俄罗斯首次上市，属非核苷类抗病毒药物，临床上主要用于预防和治疗甲、乙型流感和急性病毒性呼吸道感染，防止感染后并发症的发生，还具有干扰素诱导作用和免疫调节作用[2，3]。本文对ARB的国内、外研究现状进行了综述，为其进一步的研究及临床应用提供科学的理论依据。1ARB的药理作用ARB具有广谱抗病毒活性，通过激活2，5-寡聚腺苷酸合成酶特异性抑制病毒囊膜和宿主细胞膜的融合，从而阻断病毒的复制。研究证明，ARB在体内、外均具有明显的抗流感病毒作用[4]，尤其是对具有A、B型抗原的流感病毒作用更显著[5]；ARB具有抗呼吸道合胞病毒的作用[6]，且与盐酸金刚烷胺及利巴韦林相比，其表现出了更强的抑制呼吸道合胞病毒的效果[7]；ARB在体内和体外对柯萨奇病毒B3、B5均具有抑制作用[8，9]。此外，最新研究结果还显示，ARB对汉坦病毒[10]、严重急性呼吸综合征（SARS）病毒[11]、丙型肝炎病毒（HCV）[12]均具有抑制作用。以上对ARB敏感的病毒包括DNA和RNA病毒、有被膜和无被膜病毒、pH依赖性及非依赖性病毒，充分证明ARB具有广谱抗病毒活性。此外ARB还具有抗氧化、免疫刺激和诱导作用，对培养细胞、动物和人进行研究[13]的结果显示，ARB能够诱导产生干扰素，对巨噬细胞的吞噬作用有显著的活化作用，具有非特异性防御能力。体外研究[14]结果证明，ARB抗氧化作用的机制与其在脂质过氧化反应过程中对油脂基团的清除有关[15]；文献报道在口服ARB后人体T细胞亚群出现重新分布，且ARB实验组血浆中的干扰素水平明显高于对照组[15]，证实了其免疫调节和干扰素诱导活性。2ARB的安全性和耐受性单剂量口服ARB后可表现出良好的安全性和低毒性。文献报道，小鼠、大鼠及豚鼠的半数致死量分别为687、3000、4000mg·kg－1[13]。按照100～125mg·kg－1剂量，大鼠、豚鼠分别给药6、3个月，兔50mg·kg－1给药2个月，犬25mg·kg－1给药6个月后的血液学、血液生化学、病理学等各项指标与对照组比较均无显著性差异[12]，证明ARB具有低毒性的特点。有研究报道330mg·kg－1·d－1为孕鼠的安全剂量，1000mg－1kg－1·d－1对孕鼠具有一定的胚胎毒作用，但无致畸胎作用[16]。国外学者在评价ARB对于人类安全性和耐药性研究[13]中，39名健康志愿者作为安慰剂对照组服用安慰剂，22名处于急性呼吸道感染恢复期的患者作为受试组口服ARB200～800mg，各连续服用10d，受试者在服药结束后被随访10～15d。试验结果显示，与安慰剂对照组比较，ARB受试组主要器官和系统的各项物理和化学指标均无显著性差异，表明人类对ARB具有良好的耐受性和安全性。在国内进行的一项评价本品对流行性感冒的多中心随机双盲平行对照临床研究[17]中，以国产ARB为试验药，以利巴韦林（病毒唑）为对照药，治疗呼吸道病毒感染213例。试验结果显示，ARB和利巴韦林痊愈率分别为82.41％和74.76％，总有效率分别为91.67％和84.47％，2组比较均无显著性差异；2组症状总改善率中位数均达到100％；2组药品不良反应发生率分别为7.63％和5.71％，二者比较无显著性差异。证明ARB与利巴韦林均有良好的耐受性，药品不良反应发生率较低，使用方便，安全、可靠。3ARB的药动学目前文献报道中关于ARB的药动学研究多采用高效液相色谱（HPLC）法[18]，国外尚有用14C标记ARB的铬放射量测定法[19]（一种基于放射元素对应的颜色变化而变化的定量分析方法）。大鼠灌胃给予本品后，吸收迅速，达峰时间（tmax）为20min；剂量150mg·kg－1时最高血浆浓度（Cmax）为5.9µg·mL－1，半衰期（t1/2）为6.7h，300mg·kg－1时Cmax为12.9µg·mL－1，t1/2为15.0h；绝对生物利用度为35.6％；本品全身分布，肝脏中浓度最高，其次是胸腺、肾脏和脑。给药48h后，40％的药物以原型排出体外，粪便排出38.9％，尿中排出不足0.12％[20]。同样的研究显示，小鼠摄入ARB后90％在48h内排出体外，其中39％以原型排出，其余为其代谢产物[12]。在ARB的人体药动学研究中，50名健康志愿者分5个剂量组，每组10人，各组分别服用不同剂量ARB，结果显示每个剂量组均具有良好耐受性[21]。通过HPLC法测定，20名健康志愿者单剂量口服ARB200mg后，Cmax为1.23µg·mL－1，tmax为1.6～1.8h，t1/2为16～21h[22]；24名健康受试者单次口服600mgARB后，Cmax为1.03µg·mL－1，tmax为1.74h，t1/2为13～17h[23]。以上研究结果与ARB药品说明书中的药动学参数基本一致。4ARB的稳定性ARB在酸性环境下稳定性良好，碱、高温和光照均对盐酸阿比朵尔溶液的稳定性有较大影响[24]，故在其原料药和相关制剂的生产、运输和贮存过程中应尽可能避免高pH和高温。光照对ARB溶液稳定性有较强影响，故提示分析和收集含有ARB的生物样品应在避光条件下进行。5ARB的生物等效性近年来有许多关于ARB不同制剂生物等效性的研究[25]，结果证明ARB的片剂、胶囊剂具有生物等效性。但是，该药口服吸收迅速，生物半衰期短，绝对生物利用度较低，药效维持时间短，成人用药方法为1次200mg，1日3次。因此，提高盐酸阿比朵尔的生物利用度，延长给药时间，平稳血药浓度，增·综述讲座·广谱抗病毒药盐酸阿比朵尔的研究进展王霞＊，葛斌#，高王非（甘肃省人民医院药剂科，兰州市730000）中图分类号R978.7文献标识码A文章编号1001-0408（2010）45-4300-03··4300中国药房2010年第21卷第45期ChinaPharmacy2010Vol.21No.45加患者依从性，进一步提高其抗病毒能力是亟待解决的问题。近年来，已经有学者进行ARB制剂方面的研究，如多层缓释片[26]、凝胶缓释片[27]及缓释微丸[28]的制备和相关实验研究，为更有效的ARB新剂型的上市奠定了基础。6展望流感是危害人类生命和健康的一种病毒性呼吸系统疾病，每年冬、春季节均有大规模流行，2009年全球爆发的甲型H1N1流感给人类带来了巨大的灾难，而目前主要预防措施是免疫疫苗接种。由于流感病毒抗原变异及使用中存在的客观问题，疫苗的预防效果只有70％～90％。盐酸金刚烷胺和金刚烷类衍生物Remantaodine作为抗病毒药物已在临床广泛应用，但其活性范围较窄（仅对A型流感病毒有效），具有副反应，而且随着临床的应用其耐药性亦同时增加。神经氨酸酶抑制剂是一种对甲、乙型流感均有效的抗病毒药物，但价格昂贵，少数人会出现恶心、皮疹、头晕等症状。因此对抗流感病毒药物的研究具有非常重要的意义。目前的研究结果显示，ARB在预防和治疗流感方面比金刚烷胺和神经氨酸酶抑制剂更有效，且安全性更高，其在临床应用的另一个优点是病毒对其无耐药性[7]。ARB是一种广谱的抗病毒药，但目前的适应证仅仅是治疗A、B型流感病毒引起的上呼吸道感染。如前所述，ARB不仅对流感病毒，而且对汉坦病毒、柯萨奇病毒、SARS病毒及HCV等病毒均有抵抗性，相信通过后续的研究ARB会有更多的适应证。国外对于ARB治疗和预防儿童流感和急性呼吸道感染的临床研究[29]结果证明：ARB能降低儿童流感和急性病毒性呼吸道感染的发病率61.5％；使用阿比朵尔能防止疾病加重，且使用ARB后没有发生不良反应，没有观察到用药儿童在血液学或生化学指标方面不同，表明ARB对儿童的各系统没有明显毒性。故该药被俄罗斯国家药典委员会推荐给成年人和儿童作为甲型和乙型流感病毒的预防和治疗用药。流感和急性病毒性呼吸道感染也是我国儿童的常见病、多发病，临床迫切需要疗效确切、安全性好的抗病毒药物。目前，在我国ARB已有3个生产批文（原料、胶囊剂、颗粒剂各1个），但尚未被批准用于儿童。笔者认为，ARB的良好疗效及安全性而使其被批准用于防治儿童流感和急性病毒性呼吸道感染将成为可能。参考文献[1]GlushkovRG.Arbidol，antiviralimmunostimulantinterfer-oninducer[J].DrugsFuture，1992，17（12）：1079.[2]FedorovskaiaEO，TsyshkovaNG，PoverennyiAM，etal.Antimetastaticeffectsofthenewantiviralagentarbidol[J].BiullEkspBiolMed，1994，118（7）：80.[3]王金戌，王金龙，梁敏，等.阿比朵尔有关物质的LC-MS/MS研究[J].中国医药工业杂志，2008，39（6）：438.[4]靳玉琴，孙非，张淑芹，等.盐酸阿比朵尔抗流感病毒感染的药效学研究[J].中国药理学通报，2004，20（10）：1150.[5]DrinevskiiVP，OsidakLV，NatsinaVK，etal.Chemothera-peuticsfortreatmentofinfluenzaandotherviralrespirato-rytractinfectionsinchildren[J].AntibiotKhimioter，1998，43（9）：29.[6]LenevaIA，SokolovaMV，FediakinaIT，etal.Studyoftheeffectofantiviraldrugsonthereproductionofthere-spiratorysyncytialvirusbyenzymeimmunoassay[J].VoprVirusol，2002，47（2）：42.[7]孙慧，杨占秋，肖红，等.盐酸阿比朵尔抗呼吸道合胞病毒作用的实验研究[J].华西药学杂志，2004，19（6）：427.[8]熊海蓉，杨占秋，刘颖娟，等.盐酸阿比朵尔抗柯萨奇病毒B3的实验研究[J].中国病毒学，2005，20（2）：121.[9]ZhongQ，YangZQ，LiuYY，etal.Antiviralactiviralofar-bidolagainstcoxsackievirusB5invitroandinvivo[J].ArchVirol，2009，154（4）：601.[10]DengHY，LuoF，ShiLQ，etal.Efficacyofarbidolonle-thalhantaanvirusinfectionsinsucklingmiceandinvitro[J].ActaPharmacologicaSinica，2009，30（7）：1015.[11]KhamitovRA.Antiviralactivityofarbidolanditsderiva-tivesagainstthepathogenofsevereacuterespiratorysyn-dromeinthecellcultures[J].VoprVirusol，2008，53（4）：9.[12]BoriskinYS，LenevaIA，PécheurEI，etal.Arbidol：abroad-spectrumantiviralcompoundthatblocksviralfu-sion[J].CurrMedChem，2008，15（10）：997.[13]