9.3 磺胺类药物与抗菌增效剂

第三节磺胺类药物及抗菌增效剂AntimicrobialSulfonamidesandAntibacterialSynergists药物化学教研室刘玲简介磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元–使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制从发现、应用到作用机制学说的建立，只有短短十几年的时间作用机制的阐明，开辟一条从代谢拮抗寻找新药的途径对药物化学的发展起重要的作用从副作用发现新药发现了具有磺胺结构的–利尿药–降血糖药SOONCH3NOHHN格列齐特SOOSOONHNHH2NCl氢氯噻嗪磺胺嘧啶sulfadiazine,SD结构和化学名4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺（4-Amino-N-2-pyrimidinyl-benzene-sulfonamide）SNHNNOOH2N磺胺类药物的作用机制PABA和叶酸--FolicAcid为微生物生长中必要物质--构成体内叶酸辅酶的基本原料--PABA是体内合成叶酸的原料H2NOHO竞争性拮抗Bell-Roblin学说–磺胺类药物能和PABA竞争性拮抗–由于结构极为相似分子大小电荷分布OONHH0.23nm0.67nmSOONHHRN-0.24nm0.69nm磺胺类药物的作用机制磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗干扰了细菌的酶系统对PABA利用H2NOHOSNHNNOOH2NFAH2合成过程和磺胺类作用机理HNNNNHOH2NOPOPOHOOOHOHH2NOOHSNHROOH2NSNHROONHHNNNNHOH2NNHOOHHNNNNHOH2NPABA二氢喋啶焦磷酸酯二氢喋啶对氨基苯甲酸磺胺药物作用部位”假的”类似物二氢叶酸合成酶选择性磺胺类药物不影响人体的叶酸代谢–人体可从食物中摄取FAH2微生物对磺胺类药物都敏感–微生物靠自身合成FAH2（利用PABA）–一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续NHOOHHNNNNHOH2N代谢拮抗与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用或掺与生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成（LethalSynthesis），从而影响细胞的生长抗代谢物的设计多采用生物电子等排原理（Bioisosterism）代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及抗癌药物等设计中理化性质1酸碱性2鉴别反应SNHNNOOH2N磺胺嘧啶盐磺胺嘧啶银–具有抗菌作用和收敛作用–用于烧伤、烫伤创面的抗感染–对绿脓杆菌有抑制作用磺胺嘧啶锌–用于烧伤、烫伤创面的抗感染SNOONH2NNZnSNOOH2NNNSNOOH2NNAgN磺胺类药物的构效关系SNHOOH2NR以其它基团取代或置换可保持或丧失活性，氨基的游离或潜在的游离状态是活性的关键与氨基必须互成对位，邻位或间位异构体无活性；以其它酰胺基团代替，活性降低其它芳环或引入其它基团，活性降低或丧失单取代活性增加，杂环取代更好，双取代活性丧失磺胺分类-作用时间短效磺胺磺胺异恶唑中效磺胺磺胺嘧啶长效磺胺磺胺地托辛SNHOOH2NNNSNHOOH2NONSNHOOH2NNNOO磺胺异噁唑Sulfafurazole磺胺嘧啶Sulfadiazine磺胺地托辛Sulfadimethoxine甲氧苄氨嘧啶（Trimethoprim）5-[（3，4，5-三甲氧基苯基）-甲基]-2，4-嘧啶二胺5-[3，4，5-trimethoxyphenyl]methyl]-2，4-pyrimidinediamineNNNH2H2NOOO作用机制可逆性地抑制二氢叶酸还原酶–使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻–影响辅酶F的形成–从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制作用机制TMP作用部位NHOOHHNNNNHOH2N二氢喋啶对氨基苯甲酸L-谷氨酸二氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸还原酶(DMFR)二氢叶酸合成酶增效的机制与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到双重阻断从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍使对细菌的耐药性减少复方新诺明（SMZ：TMP=5：1）SNHOOH2NONNNNH2H2NOOO增效的机制HNNNNHOH2NOPOPOHOOOHOHH2NOOHSNHROOH2NSNHROONHHNNNNHOH2NNHOOHHNNNNHOH2NPABA二氢喋啶焦磷酸酯二氢喋啶对氨基苯甲酸L-谷氨酸磺胺药物作用部位TMP作用部位二氢叶酸四氢叶酸”假的”类似物二氢叶酸还原酶(DMFR)二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶选择性Trimethoprim对二氢叶酸还原酶的亲和力的差异–对人和动物的要比对微生物的二氢叶酸还原酶的亲和力弱10000至60000倍人和动物的影响很小毒性较弱类似物四氧普林与TMP机制类似活性稍低美替普林与SD（1：1），作用更显著，比TMP强3~4倍NNOOOONH2H2NNNOSONH2H2NNNOBrONH2H2N溴莫普林作用广泛，强为TMP的代替品