NO.2―― 《仿制药生物等效性试验指导原则》

上海市药品检验所谢沐风撰写[e-mail]本文版权归作者所有，任何个人或团体使用本文内容，请与作者联系。1药食审发第1124004号文2006年11月24日尊敬的各省市县医药卫生主管部门领导厚生劳动省医药品食品卫生管理局管理科科长签发有关仿制药生物等效性试验等指导原则的一系列制订与修订事宜在药品申报时、对于所应交付的仿制药生物等效性试验资料要求，曾在1997年12月22日医药审发第487号文“仿制药生物等效性试验指导原则”、2000年2月14日医药审发第64号文“含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则”、2000年2月14日医药审发第67号文“口服固体制剂更改处方后生物等效性试验指导原则”、2001年5月31日医药审发第786号文“仿制药生物等效性试验等一系列指导原则的修订事宜（即增补版）”及2003年7月7日药食审发第0707001号文“局部皮肤用药的仿制药生物等效性试验指导原则”等一系列文件中公布出来。此次对以上各指导原则再次进行了修订，详见附件-1、2、3和4。其中所附事项，请各相关单位敬请留意并遵照执行。序1．此次变更的指导原则(1)仿制药生物等效性试验指导原则(2)含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则(3)口服固体制剂更改处方后生物等效性试验指导原则(4)局部皮肤用药的仿制药生物等效性试验指导原则2．以上各指导原则的执行时间自2006年11月24日起执行。但原指导原则仍可并行使用至2007年11月24日。上海市药品检验所谢沐风撰写[e-mail]本文版权归作者所有，任何个人或团体使用本文内容，请与作者联系。2附件-1《仿制药生物等效性试验指导原则》目录第1章序言第2章专业用语第3章试验部分A．口服普通制剂与肠溶制剂I.参比制剂与试验制剂II.生物等效性试验1．试验方法1）试验计划2）例数3）受试者4）给药条件a.给药量b.给药方法①单次给药②多次给药5）测定a.体液采集b.采集次数与时间c.测定成分d．分析方法6）停止给药时间2．评价方法1）等效性评价参数2）生物学同等性判定范围3）统计学分析4）同等性判定III.药效学试验上海市药品检验所谢沐风撰写[e-mail]本文版权归作者所有，任何个人或团体使用本文内容，请与作者联系。3IV.临床试验V.溶出度试验1．试验次数2．试验时间3．试验条件1）酸性药物制剂2）中性或碱性药物制剂、包衣制剂3）难溶性药物制剂4）肠溶制剂4．溶出行为相似性的判定VI.生物等效性试验报告的记录事项1．供试样品2．试验结果1）试验目的2）溶出度试验3）生物等效性试验4）药效学试验结果5）临床试验结果B．口服缓释制剂I.参比制剂与试验制剂II.生物等效性试验1．试验方法2.评价方法1）生物等效性评价参数、生物等效性判定范围以及统计学分析2）等效性判定III.药效学试验及临床试验IV.溶出度试验1．试验次数2．试验时间3．试验条件4．溶出行为相似性及等效性的判定上海市药品检验所谢沐风撰写[e-mail]本文版权归作者所有，任何个人或团体使用本文内容，请与作者联系。4V.生物等效性试验报告的记录事项C．非口服制剂I.参比制剂与受试制剂II.生物等效性试验III.药效学试验及临床试验IV.溶出度替代试验及物理化学常数测定V.生物等效性试验报告记录事项D．可豁免生物等效性试验的制剂附录表参数简写一览表图1生物等效性试验研究决策树图2溶出行为相似性判定研究决策树图3口服缓（控）释制剂溶出曲线同等性判定研究决策树【说明】日文排版与我国不同、首行缩进1个字符，故本译文仍沿用了此格式。上海市药品检验所谢沐风撰写[e-mail]本文版权归作者所有，任何个人或团体使用本文内容，请与作者联系。5序言本指导原则为仿制药生物等效性试验（以下简称“BE试验”）实施办法的基本原则。BE试验的目的是为保证仿制制剂具有与原研制剂相同的临床治疗效果，BE试验常常采用两制剂生物利用度（以下简称“BA试验”）的比较测定来进行。如BA试验难以进行或BA测定结果与药品临床治疗指标相关性不大时，原则上可采用通过比较临床上的主要治疗指标来评价。另外，对于口服固体制剂，由于体外溶出度试验提供了与BE试验相关的重要信息，故本原则中特地收载了溶出度试验研究内容【注解】1。第1章专业用语本原则中所使用到的专业用语具有以下含义：生物利用度：未变化态的药物或者药物活性代谢产物进入到体循环的速度与量。生物等同性制剂：生物利用度相同的制剂。治疗学等同制剂：具有相同治疗效果的制剂。原研制剂：获得新药认可的药品或同级别的制剂。仿制制剂：与原研制剂的主成分、含量和剂型均相同、且在用法用量上也一致的制剂。第2章试验部分A．口服普通制剂与肠溶制剂I参比制剂【注解】2与试验制剂原则上取原研制剂3批，在如下的溶出介质①或②中、按照本文第3章，A.V.项下的方法进行溶出度试验（但仅限于桨法、50转条件，测定6个单位的样品即可），选取溶出曲线中间那条的批号样品作为参比制剂样品（亦称“标准批号样品”）【注解】3。①质量标准或试验方法中已有溶出度检验项目的，则选取该溶出介质。②在第3章，A.V.项下的溶出度试验介质中，只要有1个批号样品平均溶出率达85％以上，则选取溶出速率最慢的溶出介质；如对于任何1个批号样品，在所有溶出介质中平均溶出率均未达85％时，则选取溶出速率最快的那个介质。对于采用上述溶出度试验未能很合适地遴选出标准批号样品的情况，可根据该制剂特点，适当地放宽溶出度试验参数或采用替代的物理化学试验，再根据试验结果选取具有中间特性的批号作为标准批号。对于呈溶液状态给药的制剂，由于无需做溶出度试验，选取适当的批上海市药品检验所谢沐风撰写[e-mail]本文版权归作者所有，任何个人或团体使用本文内容，请与作者联系。6号作为标准批号即可。试验用仿制制剂样品最好是在实际生产同等规模条件下生产出来的，或者不少于今后工业化最大生产规模的1/10亦可。对于主成分呈溶液状态给药的制剂，生产规模完全可小于此规定。同时，用于生物等效性试验样品的制剂工艺必须和今后工业化生产规模的工艺相一致，这样才能保证两者具有相同的制备与生物利用度。参比制剂与试验制剂的含量或效价应尽可能采用百分含量来表达，且两者的差异应在5%以内。II．生物等效性试验1．试验方法关于本试验的全程实施和预试验的探索，一定要在明确了各试验参数设定的原理与依据、确证好受试者例数以及采血时间间隔等相关试验参数后方可进行。1）试验计划原则上遵循交叉试验法（cross-over法）进行。对受试者采用随机分组。但对于诸如半衰期特别长的一些特殊药物、当难以实施交叉试验法时，采用“并列组间比较试验法”进行试验亦可。2）受试者例数对于BE试验同等性的判定、需要一定数量的试验例数。由于试验例数不足、导致同等性无法判定的场合，可以遵循本试验原则进行一次“追加试验(add-onsubjectstudy)”。“追加试验”的例数为本试验的一半（即10例）。本试验一般为20名受试者（10名一组），如进行“追加试验”则可得到30名受试者试验数据。当BE试验结论不依赖置信区间进行判断时，便可依据试验制剂与参比制剂生物利用度的差值以及体外溶出度比对试验结果进行BE试验的判定了。3）受试者【注解】4原则上选取健康成年志愿者。当该药物的适应人群为某一特定人群时（如某一年龄层或某一性别），在第3章，A.V.项下的溶出度比对试验中，两制剂间的溶出行为只要有一个条件存在显著性差别*a，就应选取该药物的适应人群作为BE试验的受试者【注解】5。当该药物的适应症针对广泛人群时，如在第3章，A.V.项下的溶出度试验结果中、两制剂间的溶出曲线在pH6.8溶出介质条件下（对于碱性药物、则是pH3.0～6.8）存在显上海市药品检验所谢沐风撰写[e-mail]本文版权归作者所有，任何个人或团体使用本文内容，请与作者联系。7著性差别（又称“特异性差别”）*b，即应选取胃酸缺乏者作为BE试验的受试者。但对于肠溶制剂，则无必要选取胃酸缺乏者作为BE试验的受试者。[注]a类显著性差别的含义有以下两种情况：第一种情况：对于速释制剂、两者（制剂）间有一者平均溶出率达80％的时间点、对于另一者平均溶出率尚未达到50%的情况。但当两制剂均存在有溶出滞后现象，其延迟时间点（即药物溶出达5%的时间点）的均值差在10分钟以内、且两者在延迟时间点之后的15分钟内平均溶出率均能达85%以上时，仍认为两者间的溶出特性没有显著性差别。另外，当一者的平均溶出率在15分钟时已达85%以上，而另一者的平均溶出率对于前者平均溶出率为85%的时间点、尚在60%以下时，则认为有显著性差异。第二种情况：两者的平均溶出率在规定时间内均未达80%，且在结束时间点两者的平均溶出率差在60％以上的情况。但如两者在规定时间内均达不到20%时，由于无法进行适宜的比较，即可看作两者间无显著性差别。b类显著性差别的含义：在pH6.8溶出介质条件下两制剂间存在显著性差别（对于碱性药物则是pH3.0～6.8）、而在其他溶出介质条件下均未有显著性差别；此时又称“特异性差别”。但当其他溶出介质条件下亦有显著性差别、甚至差别更甚时，就不能称之为“特异性差别”了！对于药效强烈和副作用明显的药物，则应尽可能地避免选用健康人群，而选用该药物适应症人群作为BE试验的受试者。对于半衰期长的药物，由于其在体内清除率会因受试者的不同而差异较大，故应选取清除率快的受试者进行试验。【注解】6试验前后和试验中，应时刻注意受试者的健康状态，并将每个人的观察结果记录在案。4）给药条件a.给药量：原则上给予1个剂量单位或者临床常用量。但对于检出灵敏度低、导致分析测定极为困难时，原则上最高给药量亦不应超过该药物规定的上限。b.给药方式：原则上采用单次给药。但对于需反复给药的药物、采用多次给药亦可。①单次给药：原则上10小时以上禁食后再给药，用100～200ml水（通常采用150ml）服用，服用后应继续禁食至少4小时。但对于有明确记载应餐后服用、否则BA将显著降低的药物，或是易出现严重副作用的药物，应采用餐后给药方式。餐后给药时，应在20分钟内摄入低脂肪食物（700kcal以下，且脂肪能量应占总摄入量的20％以下），然后间隔该药品使用说明书上所规定的时间后服用。如使用说明书上没有规定具体的餐后服用时间，可采用30分钟。②多次给药：采集为测定所用的体液时，与单次给药相同、原则上采用禁食后给药。给药间隔原则上采用等时间间隔，测定时间间隔亦是如此。上海市药品检验所谢沐风撰写[e-mail]本文版权归作者所有，任何个人或团体使用本文内容，请与作者联系。85）测定a.体液采集：原则上采集血液，不过有时也会采集尿液。b.采集次数与时间：当将血液作为体液采集对象时，对于Cmax、AUC等评价指标，需要一定数量的采集数据：即将给药前1个点、达峰时1个点、Cmax附近2个点，清除过程中3个点，合并至少7个点的采集。血样的采集、原则上当AUCt达到AUC∞的80％以上时进行（相当于经历了tmax的3倍以上时间）。对于未变化物质或者活性代谢产物的半衰期非常长的药物，应至少进行72小时的血样采集。当将尿液作为体液采集对象时，遵循血样采集原则。c.测定组分：原则上测定有效成分的未变化态。如有适当理由，测定主成分的代谢产物亦可。对于以立体异构体混合物存在的药物，或是有手性中心存在的手性药物，如其中发挥药理活性的仅是其中一个单体、则需针对性测定该单体。对于尚无任何文献报道的，不分离、直接测定消旋体和混合物亦可。d.分析方法：专属性试验、准确度试验、精密度试验、线性试验、定量限试验以及供试品中待测物质的稳定性试验等，均需有详细的方法学认证过程。6）停止给药间隔时间通常，要有有效成分未变化态或活性代谢产物的半衰期至少5倍以上的时间间隔方可再次给药。2．评价方法【注解】7该部分内容与我国已颁布的（中国药典二部2005年版附