GMP

GoodManufacturePractice主要内容一、GMP的历史二、实施GMP的重要意义三、GMP条例四、GMP认证一、GMP的历史（一）国外GMP发展情况GMP起源于国外，它是由重大的药物灾难作为催生剂而诞生的。“磺胺酏剂”事件──美国为此于1938年修改了《食品、药品、化妆品法》。“反应停”事件──导致了美国国会对《联邦食品、药品和化妆品法》提出了修正案。按照修正案的要求，美国FDA于1963年首先颁布了GMP，这是世界上最早的一部GMP，在实施过程中，经过数次修订，可以说是至今较为完善、内容较详细、标准最高的GMP。1969年世界卫生组织（WHO）也颁发了自己的GMP，并向各成员国家推荐，受到许多国家和组织的重视，经过三次的修改，也是一部较全面的GMP。1972年，欧共体公布了《GMP总则》以指导欧共体国家药品生产。1988年，东南亚国家联盟也制订了自己的GMP，作为东南亚联盟各国实施GMP的文本。到目前为止，世界上已有100多个国家、地区实施了GMP。二、国内GMP发展情况1982年，中国医药工业公司参照一些先进国家的GMP制订了《药品生产管理规范》（试行稿），并开始在一些制药企业试行。1988年，根据《药品管理法》，国家卫生部颁布了我国第一部《药品生产质量管理规范》（1988年版），作为正式法规执行。1995年至1997年原国家医药管理局分别制订了《粉针剂实施“药品生产质量管理规范”指南》、《大容量注射液实施“药品生产质量管理规范”指南》、《原料药实施“药品生产质量管理规范”指南》和《片剂、硬胶囊剂、颗粒剂实施“药品生产质量管理规范”指南和检查细则》等指导文件，并开展了粉针剂和大容量注射液剂型的GMP达标验收工作。1998年，国家药品监督管理局总结近几年来实施GMP的情况，对1992年修订订的GMP进行修订，于1999年6月18日颁布了《药品生产质量管理规范》（1998年修订），1999年8月1日起施行，使我国的GMP更加完善，更加切合国情、更加严谨，便于药品生产企业执行。（三）GMP的分类按制定组织分具有国际性质的GMP国家颁发的GMP工业组织制订的GMP按GMP制度的性质分作为法典规定的GMP作为建议性规定的GMP二、实施GMP的重要意义（一）有利于企业新药和仿制药品的开发。（二）有利于换发《药品生产企业许可证》。（三）有利于提高企业和产品的声誉，提高竞争力。（四）有利于药品的出口。（五）有利于提高科学的管理水平，促进企业人员素质提高和增强质量意识，保证药品质量。（六）有利于指导医院医生和病人用药。（七）有利于企业提高经济效益。（八）有利于为制药企业提供一套药品生产和质量所遵循的基本原则和必需的标准组合，促进企业强化征税管理和质量管理，有助于企业管理现代化，采用新技术、新设备，提高产品质量和经济效益。三、《药品生产质量管理规范》介绍第一章总则指出制订本规范的依据及本规范适用范围。第二条本规范是药品生产和质量管理的基本准则。适用于药品制剂生产的全过程、原料药生产中影响成品质量的关键工序。第二章机构与人员明确药品生产企业应建立的机构及其职责；对企业有关人员的要求。第三条药品生产企业应建立生产和质量管理机构。各级机构和人员的职责应明确，并配备一定数量的与药品生产相适应的具有专业知识、生产经验及组织能力的管理人员和技术人员。质量管理部门副厂长总工办副厂长副厂长厂长财务部门生产管理部门工程管理部门供应管理部门销售管理部门研究开发人事部门行政部门质量检验质量保证技术管理生产车间第五条药品生产管理部门和质量管理部门的负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，有药品生产和质量管理的实践经验，有能力对药品生产和质量管理中的实际问题作出正确的判断和处理。生产管理和质量管理部门负责人是否互相兼任。第六条从事药品生产操作及质量检验的人员应经专业技术培训，具有基础理论知识和实际操作技能。对从事高生物活性、高毒性、强污染性、高致敏性及有特殊要求的药品生产操作和质量检验人员应经相应专业的技术培训。第三章厂房与设施提出厂区、厂房、洁净室（区）和设施的要求。第十五条进入洁净室(区)的空气必须净化，并根据生产工艺要求划分空气洁净度等级。见表1。洁净室(区)内空气的微生物数和尘粒数应定期监测，监测结果应记录存档。见表2。第十六条洁净室(区)的窗房、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位均应密封。空气洁净度等级不同的相邻房间之间的静压差应大于5帕，洁净室(区)与室外大气的静压差应大于10帕，并应有指示压差的装置。洁净级别生产工艺百级最终灭菌药品：大容量注射剂（≥50毫升)的灌封;非最终灭菌药品：灌装前不需除菌滤过的药液配剂；注射剂的灌封、分装和压塞；直接接触药品的包装材料最终处理后的暴露环境。万级最终灭菌药品：小容量注射剂的灌封；直接接触药品的包装材料的最终处理。非最终灭菌药品：灌装前需除菌滤过的药液配制。供角腊创伤或手术用滴眼剂的配制和灌装。十万级最终灭菌药品：注射剂浓配或采用密闭系统的稀配。非最终灭菌药品：轧盖，直接接触药品的包装材料最后一次精洗的最低要求。非最终灭菌口服液体药品的暴露工序；深部组织创伤外用药品、眼用药品的暴露工序；除直肠用药外的腔道用药的暴露工序。三十万级最终灭菌口服液体药品的暴露工序；口服固体药品的暴露工序；表皮外用药品暴露工序；直肠用药的暴露工序。表1不同生产工艺要求的洁净级别区域洁净级别尘粒最大允许数/立方米微生物最大允许数≥0.5um≥5um浮游菌/立方米沉降菌/皿百级3,500051万级350,0002,0001003十万级3,500,00020,00050010三十万级10,500,00060,0001,00015表2洁净室（区）空气洁净度级别表:第十九条不同空气洁净度等级的洁净室(区)之间的人员及物料出入，应有防止交叉污染的措施。第二十条生产青霉素类等高致敏性药品必须使用独立的厂房与设施，分装室应保持相对负压，排至室外的废气应经净化处理并符合要求，排风口应远离其它空气净化系统的进风口；生产β-内酰胺结构类药品必须使用专用设备和独立的空气净化系统，并与其它药品生产区域严格分开。第二十一条避孕药品的生产厂房应与其它药品生产厂房分开，并装有独立的专用的空气净化系统。生产激素类、抗肿瘤类化学药品应避免与其它药品使用同一设备和空气净化系统。放射性药品的生产、包装和储存应使用专用的、安全的设备，生产区排出的空气不应循环使用，排气中应避免含有放射性微粒，符合国家关于辐射防护的要求与规定。第二十二条生产用菌毒种与非生产用菌毒种、生产用细胞与非生产用细胞、强毒与弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗与灭活疫苗、人血液制品、预防制品等的加工或灌装不得同时在同一生产厂房内进行，其贮存要严格分开。不同种类的活疫苗的处理及灌装应彼此分开。强毒微生物及芽胞菌制品的区域与相邻区域应保持相对负压，并有独立的空气净化系统。第二十六条仓储区要保持清洁和干燥。照明、通风等设施及温度、湿度的控制应符合储存要求并定期监测。仓储区可设原料取样室，取样环境的空气洁净度等级应与生产工要求一致。如不在取样室取样，取样时应有防止污染和交叉污染的设施。第三十条实验动物房应与其它区域严格分开，其设计建造应符合国家有关规定。第四章设备对设备的设计、选型、安装使用和管理作了明确的规定第三十四条纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。管道的设计和安装应避免死角、盲管。储罐和管道要规定清洗、灭菌周期。储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。注射用水的储存可采用80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下存放。类别应用范围饮用水药品包装材料粗洗用水、中药材和中药饮片的清洗、浸润、提取等用水。纯化水非无菌药品的配料、直接接触药品的设备、器具和包装材料最后一次洗涤用水、非无菌原料药精制工艺用水、制备注射用水的水源、直接接触非最终灭菌棉织品的包装材料粗洗用水等。注射用水直接接触无菌药品的包装材料的最后一次精洗用水、无菌原料药精制工艺用水、直接接触无菌原料药的包装材料的最后洗涤用水、无菌制剂的配料用水等。表3药品生产工艺用水的应用范围(1)蒸馏法纯化水的制备方法：（1）传统的蒸馏法（2）现代的蒸馏法注射用水的制备方法：第五章物料对生产药品所用物料的购入、储存、发放、使用等提出了要求。第三十九条药品生产所用的物料，应符合药品标准、包装材料标准、生物制品规程或其它有关标准，不得对药品的质量产生不良影响。进口原料药应有口岸药品检验所的药品检验报告。第四十二条待验、合格、不合格物料要严格管理，应有易于识别的明显状态标志，不合格的物料要专区存放，并按有关规定及时处理。第四十四条麻醉药品、精神药品、毒性药品(包括药材)、放射性药品及易燃、易爆和其它危险品的验收、储存、保管要严格执行国家有关的规定。菌毒种的验收、储存、保管、使用、销毁应执行国家有关医学微生物菌种保管的规定。第四十六条药品的标签、使用说明书必须与药品监督管理部门批准的内容、式样、文字相一致。标签、使用说明书须经企业质量管理部门校对无误后印制、发放、使用。第六章卫生对环境卫生；厂房卫生；工艺卫生和个人卫生的要求。第七章验证明确药品生产验证的对象及验证的要求。第五十七条药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。药品生产过程的验证内容必须包括：（1）空气净化系统（2）工艺用水系统（3）生产工艺及其变更（4）设备清洗（5）主要原辅材料变更无菌药品生产过程的验证内容还应增加：（1）灭菌设备（2）药液滤过及灌封（分装）系统第八章文件药品生产管理和质量管理的规章制度、文件和记录。第九章生产管理对药品生产过程的要求。第六十六条生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程不得任意更改。如需更改时，应按制定时的程序办理修订、审批手续。第六十九条在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批。每批药品均应编制生产批号。第七十条为防止药品被污染和混淆，生产操作应采取以下措施：1.生产前应确认无上次生产遗留物；2.应防止尘埃的产生和扩散；不同产品品种、规格的生产操作不得在同一生产操作间同时进行；有数条包装线同时进行包装时，应采取隔离或其它有效防止污染或混淆的设施。3.生产过程中应防止物料及产品所产生的气体、蒸汽、喷雾物或生物体等引起的交叉污染；4.每一生产操作间或生产用设备、容器应有所生产的产品或物料名称、批号、数量等状态标志。第十章质量管理对药品生产企业的质量管理部门的任务、领导、人员及职责的规定。第七十五条质量管理部门的主要职责：1.制定和修订物料、中间产品和成品的内控标准和检验操作规程，制定取样和留样制度；2.制定检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品(或对照品)、滴定液、培养基、实验动物等管理办法；3.决定物料和中间产品的使用；4.审核成品发放前批生产记录，决定成品发放；5.审核不合格品处理程序；6.对物料、中间产品和成品进行取样、检验、留样，并出具检验报告；7.监测洁净室(区)的尘粒数各微生物数；8.评价原料、中间产品及成品的质量稳定性，为确定物料贮存期、药品有效期提供数据；9.制定质量管理和检验人员的职责。第十一章产品销售与收回产品销售记录的要求和药品退货、收回的记录及其处理的规定。第十二章投诉与不良反应报告对药品生产企业提出的投诉与不良反应的有关规定。第十三章自检药品生产企业自检的要求。第十四章附则对本规范的用语、附录、解释、实施日期作了说明。药品生产质量管理规范附录本附录为国家药品监督管理局发布的《药品生产质量管理规范》（1998年修订）对无菌药品、非无菌药品、原料药、生物制品、放射性药品、中药制剂等生产和质量管理特殊要求的补充规定。我国药品GMP管理是实行认证制度。这个认证，是由第三方认证机构即国家药品监督管理局对企业的质量体系作出科学的、也是公正的、权威性的评价。药品实施GMP认证制度，是国家对药品生产企业监督检查的一种手段，是药品监督管理工