89抗菌药物的合理应用

2020/1/281抗菌药物的合理应用2020/1/282感染性疾病是威胁人类健康的第一杀手，抗菌药物是临床使用最广泛的药物之一。药物既治病，又致病；随着抗菌药物的研制开发及广泛应用，出现了滥用和不合理用药，从而带来药物的不良反应及致病菌的变迁和细菌耐药性的显著增加。2020/1/283一、抗菌药物的作用机制细胞壁合成细胞膜渗透性细菌蛋白质合成核酸合成叶酸合成β-内酰胺类万古霉素磷霉素等多粘菌素B两性霉素B制霉菌素酮康唑杆菌肽等四环素氯霉素大环内酯类林可霉素类氨基糖苷类等利福霉素类喹诺酮类甲硝唑呋喃类等磺胺药等2020/1/284感染免疫反应抗菌药物二、抗菌治疗的三元化理论病原微生物宿主机体耐治药不药疗物良性作代反用谢应2020/1/285三、临床常用的抗生素（一）β-内酰胺类：1、青霉素类：•（1）主要作用于球菌、不耐酶的青霉素，例：青霉素G、青霉素V。抗菌谱：呼吸道常见G+球菌及大多数厌氧菌；肠球菌敏感性较差；金葡菌及表葡菌多耐药；•（2）耐青霉素酶青霉素，例：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林等；•（3）广谱青霉素，例：氨苄西林、羟氨苄青霉素（阿莫西林）等；抗菌谱：抗G+球菌与青霉素相似，对部分G-菌有效，对绿脓杆菌无效；2020/1/286（4）对绿脓杆菌有效的青霉素，例：羧苄西林、替卡西林、美洛西林等；（5）主要作用于G-的青霉素，例：替莫西林等。不良反应：是所有抗菌素中毒性较低的一类，主要不良反应是不同程度的超敏反应。2020/1/287（一）β-内酰胺类：2、头孢菌素类：•（1）第一代，例：头孢唑啉、头孢拉定、头孢氨苄等；抗菌谱：主要针对G+球菌，对β-内酰胺酶不稳定。•（2）第二代，例：头孢呋肟（酯）、头孢克罗等。抗菌谱：对G+球菌及G-杆菌均有效，对β-内酰胺酶较稳定。2020/1/288•（3）第三代，例：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮等。抗菌谱：主要针对G-杆菌，对β-内酰胺酶稳定，但ESBLS能破坏其活性结构。头孢他啶有较强的抗绿脓杆菌的作用，头孢哌酮80%由胆道排泄，较适用于胆道感染。头孢曲松：特点是长效，半衰期长，可达8小时，每天治疗一次即可。•（4）第四代，例：头孢吡肟等。抗菌谱：对G+球菌及G-杆菌有效，对某些染色体介导的β-内酰胺酶较三代稳定。不良反应：2020/1/289（一）β-内酰胺类：3、头霉素,例：头孢西丁、头孢美唑。抗菌谱：与二代头孢相似。4、碳青霉烯类,例：亚胺培南、美罗培南等。抗菌谱：对G+球菌、G-杆菌，厌氧菌有强大的抗菌作用，对嗜麦芽黄单胞菌及黄杆菌无效。对β-内酰胺酶高度稳定，由于其广谱、高效、耐酶的特点。主要用于病原菌未明重症感染及多种细菌混合感染的经验治疗；多重耐药的细菌感染。不良反应：不宜用于中枢神经系统疾患者。2020/1/2810（一）β-内酰胺类：5、单胺类，例：氨曲南。抗菌谱：主要针对G-杆菌。6、β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、克拉维酸、他唑巴坦。作用：使细菌提高或恢复对β-内酰胺类抗生素的敏感性。常用剂型：青霉素类或头孢菌素/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂。2020/1/2811三、临床常用的抗生素（二）喹诺酮类：第一代，例：萘啶酸，已趋淘汰。第二代，例：吡哌酸，主要用于尿道，肠道感染。氟喹诺酮类，例：环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星等。司帕沙星、莫西沙星等。抗菌谱：抗菌谱广，对G+球菌、G-球菌（尤β-内酰胺类耐药的G-）；结核菌及分枝杆菌有效，新型类对厌氧菌及非典型病原有效。不良反应：中枢神经系统及骨骼发育的影响。细菌耐药性发展较快，尤其是对G+球菌及大肠杆菌的耐药。2020/1/2812三、临床常用的抗生素（三）大环内酯类：经典：红霉素、白霉素、螺旋霉素、交沙霉素。新型：罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素等。特点：胃肠道反应少，肝功能影响小。抗菌谱：主要针对G+球菌，部分G-杆菌及非典型病原菌、衣原体、支原体及军团菌、新型类增加对G-抗菌活性。（四）磺胺类2020/1/2813三、临床常用的抗生素（五）甲硝唑、替硝唑（六）氨基糖苷类庆大霉素、卡那霉素、链霉素、妥布霉素、奈替米星（奈特）、依替米星（悉能）等。抗菌谱：G-杆菌有强大抗菌活性，葡萄球菌、结核杆菌有效，对肠球菌作用较弱。抗生素后效应（post-antibicticeffeces）。较少单独使用，常与β-内酰胺类、氟喹诺酮类联用。不良反应：耳毒性、肾毒性、神经肌肉阻滞等。2020/1/2814三、临床常用的抗生素（七）四环素类（八）氯霉素（九）多肽类：万古霉素、肝菌肽等。抗菌谱：主要针对MRSA、MRSE、肠球菌等。（十）抗结核药物（十一）抗真菌药（十二）抗病毒药：病毒唑、无环鸟苷等。2020/1/2815四、应用抗菌药物的基本原则（一）尽早确立病原诊断分泌物（痰、尿、大便）及血、骨髓、细菌培养及药物敏感试验。从临床标本中培养、鉴定致病菌，测定药敏是客观用药重要的先决条件，特别对于中—重度感染，应在使用抗菌药物前，正确收集临床标本送培养，正确判断结果（排除污染，正常菌群，寄殖菌的可能）。2020/1/2816四、应用抗菌药物的基本原则（二）经验性治疗病原菌未分离或药敏结果未知前的感染性疾病，首先应熟悉选用药物的适应症、抗菌活性、药代动力学、不良反应、耐药性产生及变迁等问题。治疗方案是以各种感染常见致病菌的种类及其对抗菌药的敏感性为基础而制定，并非个人经验。2020/1/2817（二）经验性治疗–1、横膈以上的感染：主要是G+球菌，首选青霉素类或头孢一代，较重感染可加用氨基糖苷类；金黄色葡萄球菌感染，首选苯唑西林，如为MRSA，选用万古霉素。–2、横膈以下感染：首选氧哌嗪PG或氨苄PG，或头孢2、3代，腹、盆腔感染可加用甲硝唑。–3、免疫功能低下者（如WBC降低、肿瘤、糖尿病等），应用抗菌谱广而抗菌活性较强的抗生素。–4、怀疑有产β-内酰胺酶的感染，应用β-内酰胺/酶抑制剂复合制剂。–5、考虑产ESBL者，选用头孢三代/酶抑制剂复合制剂，或亚胺培南、美洛培南。–6、考虑产Amp酶者，选用头孢四代或亚胺培南、美洛培南。2020/1/2818四、应用抗菌药物的基本原则（三）将每一种抗菌药物最突出的药理特点应用于临床各种抗菌药均具一定的抗菌谱和药动学特点，应用于临床时应发挥其最突出的特点，取得最佳疗效。（四）个体化用药老人、儿童、孕妇、肾功能不全者，肝功能不全者，免疫功能低下者的生理、病理状况不同。2020/1/2819四、应用抗菌药物的基本原则（五）制定正确的给药方案及疗程给药途径主要取决于感染的严重程度。轻度口服给药，口服吸收好，生物利用度高的药物宜口服。中-重度静脉注射给药。（六）预防用药须有明确指征（七）严格掌握联合用药的适应症联合用药限于单一抗菌药物难以控制的严重感染或混合感染，病原菌不明的严重感染，易产生耐药的慢性感染，药物毒性大通过联合用药减少剂量，药物在感染部位浓度低时联合易渗入该组织的品种。2020/1/2820五、细菌耐药机制及其对策（一）耐药产生的主要机制1、产生灭活酶或钝化酶：细菌产生破坏抗生素或使其失去抗菌作用的酶，使药物在作用于细菌前被破坏或失效。•（1）氯霉素乙酰转移酶：某些金葡菌、表葡菌、D组链球菌、肺炎球菌、G-杆菌可产生，由质粒介导。•（2）氨基糖苷类钝化酶：许多G-杆菌、金葡菌和肠球菌等可产生。2020/1/2821五、细菌耐药机制及其对策•（3）β-内酰胺酶（β-Lactmase）：G+产生者以金葡萄球菌属是产酶的主要致病菌，主要水解青霉素类，此类酶多数可诱导；肠球菌很少产酶。G-产生的酶较G+产生的酶广泛而多产，包括染色体介导的头孢菌素酶及广谱酶等，以及质粒介导的酶，后者对耐药的产生有重要意义。细菌产生β-内酰胺酶对抗菌素耐药最常见。2020/1/2822五、细菌耐药机制及其对策（一）耐药产生的主要机制2、细菌外膜的通透性改变及主动外排系统3、产生低亲和力的受体2020/1/2823五、细菌耐药机制及其对策（二）ESBLS概念：ESBLS主要由肺炎克雷白杆菌和大肠杆菌等肠杆菌科产生；由质粒介导，由普通的β-内酰胺酶基因（TEM-1，TEM-2和SHV-1等）突变而来。可水解青霉素类及一、二、三代头孢菌素和氨曲南，但头霉素、碳青霉烯类不受影响，氨基糖苷类、酶抑制剂有效。临床意义：三代头孢菌素大量使用是ESBLS大量产生的主要原因；产ESBLS细菌高度易感，易在病区传播；产ESBLS细菌对三代头孢菌素不敏感，并易产生交叉耐药。2020/1/2824