单基因遗传病

单基因遗传病染色体病单基因遗传病人类遗传病分类多基因遗传病体细胞遗传病线粒体病等一、概论单基因遗传病简称单基因病（monogenicdisease;SingleGeneDisorder）是受一对等位基因控制的遗传病，符合孟德尔遗传定律。目前发现的单基因病有6600多种，常见有红绿色盲、血友病、白化病等。根据染色体类型及遗传性质不同，分为以下5类：常显、常隐、X连锁显性、X连锁隐性、Y连锁遗传二、系谱由于人类病症和性状不能如动物或植物那样通过杂交试验研究其遗传规律，因而必须采取适合于人类特点的研究方法。系谱分析法析(pedigreeanalysis)成为最常用的人类遗传研究手段。系谱分析建立系谱：需从先证者入手，追溯调查其所有家族成员（直系亲属和旁系亲属）的数目、亲属关系及某种遗传病患者（或性状）的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制成的家族遗传结构的图解。先证者（proband）:指家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。绘制系谱图时采用统一的符号以表示家系中各个成员情况和相互之间的关系。系谱中常用的符号单基因病的遗传方式常染色体遗传性染色体遗传男性性染色体是不成对的，就性染色体来说，男性均为半合子（hemizygote)。显性遗传杂合状态下即可致病隐形遗传纯合状态下才致病与性染色体连锁的隐形遗传病在男性单个突变即可致病。单基因病的遗传方式常染色体遗传(autosomalinheritance)显性遗传(短指症)隐性遗传(白化病）X伴性遗传(X-linkedinheritance)显性遗传（抗维生素D佝偻病）隐性遗传（血友病，Duchenne型肌营养不良)Y伴性遗传(Y-linkedinheritance)(外耳道多毛症）一、常染色体显性遗传病遗传病有关的基因位于常染色体上，其性质是显性的，这种遗传方式称为常染色体显性遗传（autosomaldominantinheritance,AD）。由这种致病基因导致的疾病称为常染色体显性遗传病。常染色体显性遗传病杂合子患者与正常人婚配图解常染色体显性遗传病—特征发病与性别无关，男女患病几率均等；一个致病等位基因即可致病；患者双亲之一为患者，同胞中有1/2的可能为患者；正常者的后代无患者；疾病常存在连续传递现象；散在病例源于新产生的突变。常见的染色体显性遗传病疾病频率(‰)遗传性结肠癌5遗传性乳腺癌5耳硬化症3家族性高胆固醇血症2Vonwillebrand病1.0成人多囊肾1.0多发性外生骨疣0.5Hautington病0.5神经纤维瘤0.4肌强直性肌营养不良0.2先天性球形红细胞症0.2结节性硬化0.1家族性结肠息肉病0.1显性先天性耳聋0.1一些常见的常染色体显性遗传病举例：常染色体显性遗传病举例－－短指症临床症状：患者指骨（或趾骨）短小或缺失，致使手指或足趾变短。从系谱分析，男女都可发病，与性别无关，所以本病是由某对常染色体上的基因决定的。假定A为显性基因,杂合状态时（Aa），只有基因A控制的性状显示出来，呈现出某种临床症状，而基因a的作用没有表达出来，称为隐性基因。临床症状是表现出来的性状，称为表现型或表型。例如患者有短指，正常人没有短指，这是不同的表现型。控制各种表现型的遗传组成称为基因型或遗传型（genotype）。设短指症病人的基因型是Aa，正常人的基因型是aa.。等位基因Aa的人，两个基因不同，称为杂合子。而一对基因相同（aa或AA）者，称为纯合子。常染色体显性遗传的特殊类型不完全显性延迟显性：不规则显性从性遗传限性遗传二、常染色体隐性遗传病控制遗传性状或遗传病的基因位于常染色体上，其性质是隐性的，在杂合状态时不表现相应性状，只有当隐性基因纯合子（aa）方得以表现，称为常染色体隐性遗传病（autosomalrecessiveinheritance,AR)。这种致病基因所引起的疾病称为常染色体隐性遗传病。常染色体隐性遗传病杂合子相互婚配图解常染色体隐性遗传病—特征致病基因只有在纯合状态下才会致病；患者的双亲不一定发病，但都是致病基因的携带者（杂合子）；男女发病均等，患者的兄弟姐妹中，越有1/4的人患病；系谱中患者分布散在，通常看不到连续遗传现象；近亲婚配时，子代发病率明显升高。白化症I型粘多糖积累症I型镰型红细胞贫血婴儿黑朦性白痴β-珠蛋白生成障碍性贫血同型胱氨酸尿症苯丙酮尿症丙酮酸激酶缺乏症尿黑酸尿症半乳糖血症家族性非溶血性黄疸肝豆状核变性常见的常染色体隐性遗传病这是一种以皮肤、毛发、眼睛缺乏黑色素为特征的常染色体隐性遗传病。常染色体隐性遗传病举例－－白化病常染色体隐性遗传病举例－苯丙酮尿症临床症状：智能低下、行为异常、排鼠味尿和癫痫发作决定苯丙酮尿症的隐性基因为a，正常基因为A，那么：患者的基因型为aa正常人的基因型为AA携带者的基因型为Aa携带者（carrier）:表型正常而带有致病基因的杂合子。常染色体隐性遗传典型系谱性染色体连锁遗传病控制某些疾病的致病基因位于性染色体上，则疾病在男女中发病概率不同，这类遗传疾病称为性染色体连锁遗传病。X连锁遗传（显性、隐性）Y连锁遗传三、X连锁显性遗传病决定某疾病的基因位于X染色体上，并且此基因对其相应的等位基因来说是显性的，这种遗传病的遗传方式称为X连锁显性遗传（X-linkeddominantinheritance，XD)。男性只有一条X染色体，其X染色体上的的基因在Y染色体上缺少与之对应的等位基因，因此男性只有成对基因中的一个成员，故称半合子（hemizygote），其X染色体上有此基因就表现出相应性状或疾病。X连锁显性遗传病杂合女性患者与正常男性婚配图解X连锁显性遗传病--特征人群中女性患者比男性患者多一倍，前者病情常较轻患者的双亲中必有一名是该病患者；男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常；女性患者（杂合子）的子女中各有50%的可能性是该病的患者；系谱中常可看到连续传递现象，这点与常染色体显性遗传一致。□○□○□□□□□□ⅠⅡⅢⅣX连锁显性遗传的典型系谱常见的X伴性显性遗传病低磷酸盐血症（抗维生素D佝偻病）Albright遗传性骨营养不良（假状旁腺功能减退）口面指综合征I型高氨血症I型（鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏）局部皮肤发育不全症色素失调症X伴性显性遗传病举例抗维生素D佝偻病临床特征：低磷酸盐血症导致骨发育障碍，一岁左右发病，O形腿，进行性骨骼发育畸形、多发性骨折、骨疼、不能行走、生长发育缓慢等。女性病情轻于男性。该病基因定位：Xp22.2-22.1，编码749氨基酸残基，称为PHEX。如果决定某疾病的基因位于X染色体上，且为隐性基因，这种基因的遗传方式称为X连锁隐性遗传病（X-linkedrecessiveinheritance,XR).四、X连锁隐性遗传病X连锁隐性遗传病杂合子女性与正常男性婚配图解X连锁隐性遗传病--特征人群中男性患者远比女性患者多，系谱中往往只有男性患者；男性患者的双亲都无病，其致病基因来自携带者母亲；表现为交叉遗传，即男性患者的X连锁致病基因来自母亲；表现为隔代遗传；如果女性是一患者，其父亲一定也是患者，母亲一定是携带者。X连锁隐性遗传病举例--1Duchenne型肌营养不良(DMD)临床特征:主要发生于男孩,4-5岁发病,肌肉变性,行走较晚,摇摆不定,腰椎过度前凸,自仰卧站立时动作特异,后期患儿双侧腓肠肌假性肥大,多于20岁前死亡.DMD基因:是迄今发现的最大基因之一,约2300kb,至少含70个外显子,对维持肌细胞膜的结构及脑细胞的记忆有重要的作用.此基因的缺失是DMD发生的主要原因（60-70%），其余为重复、点突变。由仰卧位由仰卧站立时由于股肌和髂腰肌的无力，患儿必须先转为俯卧位，然后以双手支撑双足背、膝部等处顺次露附，方能直立．称为GowerS征，为本病的特征性表现。红绿色盲X连锁隐性遗传病举例--2色盲有全色盲（achromatopsis）和红色绿色盲（dyschromatopsiaoftheprotananddeutan）之分。前者不能辨别任何颜色，一般认为是常染色体隐性遗传；后者最为常见，表现为对红绿色的辨别力降低，为一种先天性的色觉障碍病。控制红绿色盲的基因位于Xq28，且为隐性基因，通常用Xb表示，Y染色体由于过于短小，缺少与X染色体相应的同源区段而没有控制色盲的基因。据报道，男性发生率7.0%,女性为0.5%.X连锁隐性遗传病举例--3血友病19世纪出现于英国王室并通过联姻波及欧洲各王室的血友病，可算是历史上最著名的家族性遗传病例。血友病仅出现于男性，但却通过女性传给她们的子女。当时的英国女皇维多利亚就是血友病基因携带者，她的九个子女中，三女儿爱丽斯和小女儿比阿特丽斯也是携带者。爱丽斯嫁给了德意志帝国黑森大公爵的孙子，并将血友病基因遗传给了女儿艾琳和亚历山大。艾琳与德国皇帝的儿子结婚，又将血友病基因带到普鲁士家族中。亚历山大嫁给俄国沙皇尼古拉二世，并将血友病遗传给了自己的沙皇儿子，四个女儿也成了可能的携带者。比阿特丽斯的一个孙女也是携带者，嫁给西班牙国王阿方索八世，结果造成血友病基因在西班牙王族的流传。五、Y连锁遗传病如果决定某疾病的基因位于Y染色体，那么这种性状（基因）的传递方式称为Y连锁遗传（Y-linkedinheritance）。这些基因将随Y染色体进行传递，父传子、子传孙，因此称为全男性遗传。举例：外耳道多毛症AZF缺失，可导致无精子或严重精子减少外耳道多毛症的系谱迄今报道Y连锁遗传病及异常性状仅10余种。我国发现一个视网膜色素变性的家系，4代共26人中，8例患者均为男性，女性正常且后代亦无患者，很可能属Y连锁遗传,有待进一步证实。小结对于典型的单基因遗传病：如果是常染色体遗传病，男女没有差别如果是伴性遗传病，男女有差别。如果是显性遗传病，则代代相传。隐性遗传病则隔代遗传。图示为一种单基因遗传病请回答：该疾病为何种遗传方式？影响单基因遗传病分析的几个问题一、表现度(expressivity)是基因决定的某一性状或疾病在个体中的表现程度。或者说具有同一基因型的不同个体或同一个体的不同部位，由于各自遗传背景的不同，所表现的程度可有显著的差异。举例：成骨不全二、外显率（penetrance）某一显性基因在杂合状态下或某一隐性基因在纯合状态下，所产生一定表型的频率，以百分比表示。外显率等于100％时为完全外显（completepenetrance）；低于100％时则为外显不全或不完全外显（incompletepenetrance）。以多指（趾）症为例：在调查某一群体后，推测具有该致病基因的个体数为25人，而实际具有多指（趾）表型的个体数为20人。因此，所调查群体中该致病基因的外显率为20/25×100％=80％。三、拟表型(phenocopy)由于环境因素的作用使个体的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似，这种由环境因素引起的表型称为拟表型。举例：由于药物（链霉素等）引起的聋哑相对于常染色体隐性遗传的先天性聋哑特点：不能遗传给后代四、基因的多效性（pleiotropy）同一个基因的突变可引起不同的疾病。举例：connexin31基因Connexin31基因Connexin不同部位突变可导致：显性神经性耳聋显性红皮肤角化病隐性红皮肤角化病隐性神经性耳聋显性神经性耳聋-周围神经病五、遗传异质性（geneticheterogeneity)一种性状可以由多个不同的基因控制。举例：半乳糖血症基因智能发育不全苯丙酮尿症基因黑朦性痴呆基因早老性痴呆PS-1,PS-2,APP举例--非综合征型遗传性耳聋在遗传性耳聋中，约70%为非综合征型(nonsyndromichearingloss,NSHL)，其中：常染色体隐性遗传方式遗传者占80%常染色体显性遗传方式遗传者占15%X连锁遗传的占2～3%NSHL具有高度的遗传异质性，到目前为止，已定位了100多个疾病相关基因位点，