医药代表学术培训-消化系统疾病临床使用药物

1消化系统疾病临床用药2消化系统疾病和常用药物胃、十二指肠溃疡胃肠道运动异常消化功能失调肝胆系统功能异常抗消化性溃疡药促胃肠动力药、止吐药、泻药、止泻药助消化药护肝药、利胆药3第一节消化性溃疡的治疗4消化性溃疡（pepticulcer，PU）消化性溃疡主要指发生在胃和十二指肠的慢性溃疡，包括：胃溃疡（gastriculcer，GU）十二指肠溃疡（duodenalulcer，DU）5世界常见病，总发病率占人口的10~12%，近年来呈上升趋势。年龄：20~50岁为高发年龄10、60岁较少见性别：男女男:女=3.9~8.5:1部位：十二指肠胃1.15~4.29:1消化性溃疡的发病情况6消化性溃疡的发病与粘膜局部损伤和保护机制之间的平衡失调有关。侵袭因素防御-修复因素•GU主要是防御、修复因素↓DU主要是侵袭因素↑病因和发病机制失去平衡7消化性溃疡发病机制侵袭因素和防御因素失平衡侵袭-防御因素失衡学说侵袭因素防御因素吸烟HPNSAID胃酸过多胃蛋白酶粘液和碳酸氢盐上皮细胞局部血液循环前列腺素81、幽门螺杆菌（HP）感染：主要病因（1）消化性溃疡患者中Hp感染率高（2）根除Hp可促进溃疡愈合和降低溃疡复发率（3）Hp感染改变了粘膜侵袭因素与防御因素之间的平衡a.Hp毒力因子损害粘膜的防御-修复机制b.Hp感染增加了促胃液素和胃酸的分泌，增加了侵袭因素。a.b两方面协同造成了胃十二指肠粘膜损害和溃疡形成。92、胃酸和胃蛋白酶分泌经HCl激活主细胞→胃蛋白酶原→胃蛋白酶↓降解蛋白质分子侵袭粘膜胃蛋白酶的活性受胃酸制约（pH4.0），所以胃酸在致病过程中发挥更重要的作用。103、非甾体抗炎药（NSAIDs）长期应用NSAIDs，可导致一系列从糜烂到溃疡的胃肠道粘膜病变。损伤机制a.弱酸脂溶性药物,能直接穿过胃粘膜屏障，导致H+反弥散，造成粘膜损伤。b.抑制了环氧化酶活性，从而能抑制内源性前列腺素的合成与分泌，削弱了胃粘膜的保护机制。114、应激和心理因素临床观察表明，长期精神紧张、焦虑或情绪波动的人易患消化性溃疡；DU愈合后在遭受精神应激时，溃疡容易复发或发生并发症；战争期间，本病发生率升高。迷走神经兴奋：胃酸↑交感神经兴奋：血管痉挛缺血，粘膜防御↓蠕动减慢，刺激G细胞分泌胃酸↑125、胃十二指肠运动异常部分DU患者的胃排空比正常人快，特别是液体排空，这使十二指肠球部的酸负荷量增大，粘膜易受损伤。部分GU患者存在胃运动障碍，表现为胃排空延缓和十二指肠－胃反流，前者使胃窦部张力增高，刺激胃窦粘膜中的G细胞分泌促胃液素，进而增加胃酸分泌。13临床表现症状：部分患者可无症状，或以出血、穿孔等并发症作为首发症状。上腹痛为主要症状（1）典型特点：慢性：反复发作，长达几年或十几年周期性：与缓解期相互交替，缓解期长短不一，几周几月或几年。季节性：多在秋冬和冬春之交发病，可因精神情绪不良或服NSAID诱发。节律性：GU，餐后痛；DU，饥饿痛、午夜痛14（2）疼痛性质和部位：内脏痛，可为钝痛、灼痛、胀痛或饥饿样不适感。部位不很确定，GU见于中上腹或偏左，DU见于中上腹或偏右。如果疼痛加剧而部位固定，放射至背部，不能被抗酸药缓解，常提示有后壁慢性穿孔；突然发生上腹剧痛迅速延及全腹时应考虑有急性穿孔；有突发眩晕者说明可能并发出血。部分患者无上述典型疼痛，而仅表现为无规律性的较含糊的上腹隐痛不适，伴胀满、厌食、嗳气、反酸.多见于GU病例。15特殊类型的溃疡无症状性PU：15-35%，出现并发症后就诊老年人PU：高位/巨大溃疡多，症状不典型复合溃疡：DU常先于GU；症状不典型幽门管溃疡：胃酸增多、疗效差、并发症多球后溃疡：夜间痛、放射痛、并发症多，疗效差难治性溃疡16诊断—是否有并发症上消化道出血最常见并发症10%-20%以出血为首发表现出血前,溃疡活动症状穿孔急性穿孔：急性弥漫性腹膜炎幽门梗阻：功能性/器质性梗阻癌变：报警症状和体征慢性病史,年龄45(GU)近期症状变化,疗效差出血表现:大便OB阳性贫血消瘦17诊断—是否Hp感染侵入性—需要取胃粘膜标本快速尿素酶试验(RUT):组织学检查培养PCR非侵入性检查—不需取胃粘膜呼气试验血清学粪便抗原(Hpstoolantigen)18治疗原则：近期目标——解除症状，促进溃疡愈合远期目标——Hp根除，预防复发，预防并发症一般治疗：药物治疗：消化性溃疡的治疗19一般治疗：休息：规律生活、劳逸结合，避免过度劳累和精神紧张。焦虑不安者应予开导，必要时给予镇静药。生活习惯：禁烟、戒酒、少喝咖啡，避免辛辣、过咸及浓茶。如有烟酒嗜好而确认与溃疡的发病有关者，应戒除。饮食：进餐定时，餐间、夜间不应进食需强调进餐要定时，牛奶和豆浆虽能一时稀释胃酸，但其所含钙和蛋白质能刺激胃酸分泌，不宜多饮。服用NSAID者，尽可能停服。消化性溃疡的治疗②增强粘膜防御力的药物a.胶体次枸橼酸铋（CBS）b.硫糖铝c.前列腺素E消化性溃疡的治疗③消灭幽门螺旋杆菌（H.pylori.）的药物现已公认，H.pylori是DU与GU的重要病因。DU与GU的H.pylori阳性率分别达90％与70％，故应予抗菌治疗。单用抑酸剂或粘膜防护剂可使溃疡愈合，但停药后易复发；这种复发，多数与H.pylori感染有关，可加用抗菌药物来防止。消化性溃疡的治疗a.H2受体拮抗剂+阿莫西林+甲硝唑b.质子泵阻滞剂+阿莫西林+甲硝唑上述给药方案使胃肠内H.pylori有70%被根除，可显著减少以后的复发（15%)。制酸剂提高胃液的pH，可加强抗菌药物的杀菌作用。c.CBS+阿莫西林+甲硝唑，形成三联合用，可使根治率达90%以上，DU复发率10%。231.抗酸药：氢氧化铝、三硅酸镁2.胃酸分泌抑制药H2受体阻断药：西咪替丁、雷尼替丁H+-K+-ATP抑制药：奥美拉唑等M受体阻断药：哌仑西平胃泌素受体阻断药：丙谷胺3.抗幽门螺杆菌药：阿莫西林、甲硝唑等4.粘膜保护药：米索前列醇、硫糖铝、枸橼酸铋钾、麦滋林、思密达抗消化性溃疡药分类24作用及机制：降低胃蛋白酶分解胃壁蛋白能力。减弱或解除胃酸对溃疡面的刺激和腐蚀作用，有利于溃疡面愈合。胃酸减少可使幽门紧张度降低，缓解幽门痉挛引起的疼痛。有些抗酸药如氢氧化铝、三硅酸镁等还能形成胶状保护膜，覆盖于溃疡面和胃粘膜，发挥保护作用。抗酸药Schiwatz“无酸，便无溃疡”25中和胃酸抑制胃蛋白酶活性减轻疼痛(症状发作给药效果最佳)含铝抗酸药抑制幽门螺杆菌增强黏膜保护作用促进溃疡愈合(小剂量)抗酸药的作用机制理想的抗酸药：作用迅速持久不吸收，不产气不引起腹泻或便秘对粘膜及溃疡面有保护收敛作用26注意事项：抗酸药中和胃酸能力与胃排空有关复合制剂，联合应用（铝、镁）碳酸氢钠氢氧化镁氢氧化铝碳酸钙三硅酸镁抗酸强度弱强中强弱起效时间快慢慢慢慢持续时间短久久久久保护作用––+–+收敛作用––++–碱中毒危险+––––CO2产生+––+–大便无影响轻泻便秘便秘轻泻压碎后服用餐后服优于空腹服心、肾疾患慎用常用抗酸药作用比较胃酸分泌机制M3CCK2H2EP3H+-K+ATPaseK+cAMP-dependentpathwayhistamineAChgastrinK+K+Cl-Cl-ParietalcellsPGH+pH0.8H+pH7.3GastriclumenXM胆碱受体阻断药H2受体阻滞药XH+泵抑制药X胃泌素受体阻断药X28(一)H2受体阻滞药（PU治疗史上第一次革命）化学结构类似组胺，选择性阻断壁细胞H2受体抑制基础胃酸分泌和夜间胃酸分泌对胃泌素及M受体激动药引起的胃酸分泌也有抑制作用。第一代：西咪替丁第二代：雷尼替丁第三代：法莫替丁尼扎替丁罗沙替丁等二、胃酸分泌抑制药29H2受体阻滞药常用药物西咪替丁（cimetidine，甲氰咪胍）不良反应有抗雄性激素、促催乳素分泌的作用，尚有心动过缓、肝肾功能损伤、白细胞减少等，抑制肝药酶。雷尼替丁（ranitidine）抗酸作用是西米替丁的4～10倍，肝药酶抑制也小。法莫替丁（famotidine）抗酸作用是雷尼替丁的7～10倍，不抑制肝药酶，无抗雄性激素和促催乳素分泌的作用。尼扎替丁nizatidine和罗沙替丁roxatidine30二、胃酸分泌抑制药(二)胃壁细胞H+、K+-ATP酶抑制药（H+泵抑制药）奥美拉唑（omeprazole，losec，洛塞克）【药理作用】抑酸作用强而持久抑制胃液总量和胃蛋白酶分泌增加贲门、胃体、胃窦处粘膜血流量降低幽门螺杆菌数量NNSNH3COHOCH3OCH3CH3pH5RSOHSO2CONH2SH-H+,K+-ATPase31奥美拉唑【临床应用】治疗消化性溃疡及出血，反流性食管炎、胃泌素瘤，难治性急性胃粘膜出血。【不良反应】兰索拉唑(lansoprazole)抑制胃酸分泌作用及抗Hp作用较奥美拉唑为强泮他拉唑(pantoprazole)在pH3.5~7条件下较稳定雷贝拉唑(rebeprazole)体外抗Hp作用较强二、胃酸分泌抑制药第三代第二代第一代作用强，不良反应少有头痛、失眠、外周神经炎，口干、恶心、呕吐、腹胀，也有男性乳房发育、溶血性贫血、皮疹等。32(三)M胆碱受体阻断药【药理作用】解除胃肠平滑肌痉挛；阻断胃壁细胞上的M3受体，抑制胃酸分泌；阻断胃粘膜中的嗜铬细胞、G细胞上的M受体，减少组胺和胃泌素释放，间接减少胃酸的分泌。阿托品（atropine）、溴化丙胺太林（probanthine）哌仑西平（pirenzepine）替仑西平（telenzepine）二、胃酸分泌抑制药阻断M1受体，同时也有M2受体阻断作用，抑制基础胃酸分泌，减少组胺、五肽胃泌素所致胃酸分泌，抑制胃泌素分泌。副作用较多，常用选择性阻断平滑肌M受体较强而持久的阿托品合成代用品，如普鲁本辛（pirobanthine）、胃肠平（mebropine）及胃复康（benactyzine）33二、胃酸分泌抑制药(四)胃泌素受体阻断药丙谷胺（proglumide）【药理作用】与胃泌素竞争胃泌素受体，有抑制胃酸分泌作用促进胃粘膜粘液合成，增强胃粘膜的粘液-HCO3-盐屏障34三、增强胃黏膜屏障功能的药物胃粘膜屏障包括：细胞屏障粘液、HCO3-盐屏障。能防止有害因子损伤胃粘膜，粘膜上皮能迅速重建和再生，有修复作用。屏障功能受损可导致溃疡。35三、粘膜保护药OOHOH3COHOCH3CH3米索前列醇（misoprostol）【药理作用】抑制胃酸分泌作用，对基础胃酸分泌，组胺、五肽胃泌素等刺激引起的胃酸分泌均有抑制作用促进粘液和HCO3－盐分泌，增强粘液-HCO3－盐屏障增强粘膜细胞对损伤因子的抵抗力促进胃粘膜受损上皮细胞的重建和增殖，增强细胞屏障增加胃粘膜血流抗溃疡病36米索前列醇（misoprostol）【临床应用】预防治疗胃、十二指肠溃疡治疗非甾体类抗炎药引起的溃疡【不良反应及禁忌症】轻度胃肠道症状，恶心、腹泻孕妇及前列腺素类过敏者禁用肾衰透析者应减量37硫糖铝（sucralfate，ulcerlmin，胃溃宁）【药理作用】在胃内能与胃蛋白酶络合形成复合物，抑制胃蛋白酶分解胃壁蛋白；能与胃粘膜的粘蛋白络合形成保护膜，覆盖于溃疡面，有利于粘膜再生及溃疡愈合；有抗酸作用【临床应用】消化性溃疡、慢性糜烂性胃炎、反流性食道炎【禁忌】不与抗酸药、抑酸药合用。38胶体次枸椽酸铋，枸橼酸铋钾（colloidalbismuthsubcitrate,CBS，De-Nol）【药理作用】在胃及十二指肠内覆盖于溃疡面起保护作用促进粘膜合成前列腺素增加粘液和HCO3－盐分泌，增强胃粘膜屏障能力抑制幽门螺杆菌，与抗菌药有协同作用。【不良反应】服药期间可使舌、粪染黑铋中毒39麦滋林（marzulene）由99%的谷氨酰胺和0.3%的水溶性薁组成思密达（十六角蒙脱石，smectite）系八面体氧化铝组成的多层结构丙谷胺（proglumide）促进粘液合成，增强胃