第6章主要组织相容性抗原系统

第六章主要组织相容性抗原系统一、概述（一）引言1不同种属或同种不同系别的个体间进行正常组织或肿瘤移植会出现排斥反应，这是供者与受者组织不相容的反映。（排斥反应）2其后证明，同种异体间的排斥现象本质上属于一种特殊的免疫应答，乃由细胞表面的同种异型抗原所诱导。（同种异型抗原）320世纪40年代已确定，小鼠近交系之间皮肤移植物的排斥由分布在不同染色体上的多个基因决定。（基因决定）（二）相关概念1组织相容性抗原（histicompatibilityantigen)：代表个体特异性的引起排斥反应的同种异型抗原，称移植抗原或组织相容性抗原。2主要组织相容性抗原系统（majorhistocompatibilityantigen，MHA)：在众多的组织相容性抗原系统中，能引起强烈而迅速排斥反应的抗原系统，称为～，也叫主要组织相容性系统（majorhistocompatibilitysystem，MHS）。（二）相关概念3主要组织相容性抗原复合体（majorhistocompatibilitycomplex，MHC):编码MHS的基因在同一染色体上呈一组紧密连锁的基因群，将这一连锁群统称为～。（三）基本特点1分布：MHS广泛分布于人或动物所有有核细胞的表面；2化学成分：脂蛋白或糖蛋白；3功能：（1）移植排斥反应；（2）调节免疫应答，参与抗原递呈。4名称：MHS在不同物种动物中的名称不同。（1）小鼠的MHS称为H-2系统，（2）人的MHS称为人类白细胞抗原（humanleucocyteantigen，HLA)。（三）基本特点5MHC位于同一条染色体上。6MHC在不同物种中处于的染色体位置不同。（1）小鼠的MHC位于17号染色体上；（2）人类的HLA则位于第6号染色体上。第一节人类主要组织相容性复合体分布：人类主要组织相容性抗原分布在人体所有有核细胞表面。HLA：由于该抗原首先在白细胞表面被发现，故人类主要组织相容性抗原称为人白细胞抗原(humanleucocyteantigen，HLA)。MHC：编码HLA的基因群被称为HLA复合体，即人类的MHC。HLA复合体位于人第6号染色体短臂，3600bp，占人体整个基因组的1/3000。HLA基因复合体位于人第六号染色体短臂6p21.31。HLA-I类基因集中在远离着丝点的一端，包括B、C、A三个座位，其产物是HLA-I类分子HLA-II类基因在复合体中位于近着丝点一端，由DP、DQ、DR三个亚区组成一、主要组织相容性复合体（MHC）主要组织相容性复合体第六号染色体HLA-I类基因：B、C、A三个座位，HLA-II类基因：DP、DQ、DR三个亚区二、HLA复合体结构特征HLA复合体基因的主要结构特征；1）多基因性（polygenic），2）多态性(polymorphism)。二、HLA复合体结构特征（一）多基因性（数量和结构）HLA复合体具有多基因性，即在同一个体中，HLA复合体基因座位在数量和结构上具有多样性。诸多HLA基因座位按其产物的功能被分为三群：（1）经典HLA基因所谓经典HLA基因指其编码产物直接参与抗原提呈并决定个体组织相容性。二、HLA复合体结构特征（2）免疫功能相关基因参与免疫应答和非特异性免疫调节.（3）免疫无关基因HLA复合体中还存在某些与免疫无关的基因。HLA复合体的多基因性二、HLA复合体结构特征（二）多态性1多基因型多态性是指染色体同一基因座位有两种以上基因型，即可能编码二种以上的产物。二、HLA复合体结构特征2复等位基因HLA复合体的每一座位均存在为数众多的复等位基因。例如：HLA-A座位有151个复等位基因；HLA-B有301个；HLA-C有83个；HLA-DRA1有2个；HLA-DRB1有227个……。这是HLA高度多态性的最主要原因。3共显性一对等位基因同为显性，称为共显性。每个等位基因都能编码抗原。这大大增加了HLA抗原系统的复杂性和多样性。二、HLA复合体结构特征3共显性4突变HLA复合体通过基因突变、基因重组、基因转换等机制可导致其基因结构发生变异，这是HLA多态性产生的基础。二、HLA复合体结构特征HLA基因及其产物具备某些有别于其他真核基因系统的遗传特征。(一)单元型遗传方式在HLA复合体中，同一染色体上紧密连锁的等位基因很少发生同源染色体间的交换，构成一个单元型(haplotype)。在遗传过程中，HLA单元型作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代。三、HLA复合体遗传特征单元型：连锁在同一条染色体上HLA等位基因的组合。基因型：HLA基因在体细胞两条染色体上的组合称为基因型。表型：HLA基因编码的产物。三、HLA复合体遗传特征单元型：连锁在同一条染色体上HLA等位基因的组合。基因型：HLA基因在体细胞两条染色体上的组合称为基因型。表型：HLA基因编码的产物。如果父方为ab，母方为cd，子代的单倍体只有ac、ad、bc和bd四种可能。因此同胞间具有完全相同的基因型的机率为25%，完全不同的机率为25%，只有一个单倍型相同的机率为50%，同卵双生或同卵多胞胎的基因型完全相同。因此在器官移植时应该首先从兄弟姐妹中找相同配型。(二)连锁不平衡1基因频率：指群体中携带某一等位基因的个体数目与携带该基因座位各等位基因个体数目总和的比例。（某一等位基因的个体数目/各等位基因个体数目总和）HLA复合体各等位基因均有其各自的基因频率。三、HLA复合体遗传特征(二)连锁不平衡2单元型别出现频率由于HLA复合体的各座位是紧密连锁的，若各座位的等位基因随机组合构成单元型，则某一单元型别的出现频率应等于组成该单元各基因频率的乘积。（该单元各基因频率的乘积）3连锁不平衡某些基因比其他基因能更多或更少地连锁在一起，从而出现连锁不平衡。(更多或更少地连锁)第二节人类主要组织相容性抗原一、HLA抗原的分子结构11987年Bjorkman等借助X射线晶体衍射技术弄清了HLA-A2分子的立体结构。2其后，其他HLA-I、II类分子结构的研究也取得进展。一、HLA抗原的分子结构(一)HLA-I类分子12条多肽链1）α链：或重链(44kDa)，由HLA基因编码，是跨膜分子；2）β链：或轻链(12kDa)，即β2微球蛋白，由15号染色体上的非HLA基因所编码。ααα24个区（α1和α2、α3、跨膜区、胞内区）I类抗原的α链可分为4个区1）氨基端胞外多肽结合区组成：由α1和α2肽段组成，功能：是HLA-I类分子与抗原肽结合的部位（8~10个AA短肽）。(一)HLA-I类分子α2α1α32）胞外免疫球蛋白样区该区即α3片段，与Ig的恒定区具有同源性。3）跨膜区和胞内区跨膜区肽段形成螺旋状穿过胞膜脂质双层，将I类分子锚定在膜上，胞内区传递信号分子。(一)HLA-I类分子α3HLA-I类分子2条多肽链4个区（α1和α2、α3、跨膜区、胞内区）α1α2α3HLA-Ⅰ类和Ⅱ类抗原的分子结构HLA-I类分子HLA-Ⅰ类分子的三维空间构型图HLA-Ⅰ类分子抗原结合区的三维图12条多肽链1）α链(35kDa)和β链(28kDa)组成的异源二聚体。（α链，β链，异源二聚体）2）二条多肽链由不同的HLA基因编码，均具有多态性。(二)HLA-Ⅱ类分子24个区1）肽结合区：包括α1和β1片段（10~15个AA短肽）；2）Ig样区：由α2和β2片段组成。在抗原提呈过程中，Th细胞表面CD4分子与Ⅱ类分子结合的部位。3）跨膜区和胞内区：跨膜区肽链形成螺旋样将整条多肽链固定在胞膜上。胞内区即II类分子羧基端，可能参与跨膜信号的传递。(二)HLA-Ⅱ类分子HLA-II类分子1）肽结合区：包括α1和β1片段2）Ig样区：由α2和β2片段组成。3）跨膜区和胞内区：跨膜区肽链形成螺旋样将整条多肽链固定在胞膜上。胞内区即II类分子羧基端，可能参与跨膜信号的传递。α1α2β1β2HLA-Ⅰ类和Ⅱ类抗原的分子结构1）肽结合区：α1和β1片段2）Ig样区：α2和β2片段组成。3）跨膜区和胞内区：跨膜区肽链形成螺旋样将整条多肽链固定在胞膜上。胞内区即II类分子羧基端，可能参与跨膜信号的传递。HLA－Ⅱ类分子的三维构型图MHC-I/II类分子抗原结合区与相应抗原结构结合的三维图像抗原肽－MHC-I/II类分子复合物的三维图像MHC-I/II类分子抗原结合区与相应抗原结合的三维图像二、MHC分子-抗原肽复合物MHC分子与抗原肽高亲和力结合为复合物，这是保证MHC分子有效提呈抗原的重要前提。因此，阐明MHC分子-抗原肽的结构特征，有助于揭示MHC分子提呈抗原肽的机制。下面以小鼠H-2为例进行介绍。二、MHC分子—抗原肽复合物（一）MHC分子—抗原肽复合物结构特征抗原肽上的结合位点锚(máo)着位、锚着残基：与MHC结合成复合物的抗原肽往往带有两个或两个以上专司和MHC分子肽结合槽相结合的位点，称为锚着位，该位置的氨基酸残基称为锚着残基(anchorresidue)。MHC-I/II类分子抗原结合区与相应抗原结合的三维图像（二）MHC分子提呈抗原肽的功能特点1．MHC分子提呈抗原的相对选择性在群体中，MHC基因及其产物具有极端多态性。不同MHC分子的结构差异主要集中于肽结合槽，由此决定与其结合的抗原肽须含有特定的锚着位和锚着残基。因此，不同MHC分子对抗原肽的结合和提呈具有相对选择性。（肽结合槽-锚着位）二、MHC分子—抗原肽复合物抗原肽－MHC-I/II类分子复合物的三维图像（二）MHC分子提呈抗原肽的功能特点2．MHC分子提呈抗原的包容性（flexibility）MHC分子对抗原肽的结合并非严格的专一性。任一抗原肽，只要具有适合于与特定MHC分子结合的锚着位和锚着残基，均可被识别和结合之。换言之，特定MHC分子可提呈带有特定共同基序的一群肽段，由此显示二者相互作用中的包容性。因此，虽然特定个体仅携带有限的MHC等位基因，但却可提呈自然界种类繁多的抗原。抗原肽－MHC-I/II类分子复合物的三维图像MHC-I/II类分子抗原结合区与相应抗原结合的三维图像二、MHC分子-抗原肽复合物（三）生物学意义1、设计多肽疫苗有助于确定某种蛋白质能否被特定的MHC分子结合和提呈，从而为设计多肽疫苗提供线索；（蛋白质-MHC分子）2、揭示疾病发生机制通过对序列基序的理解，有助于阐明为何不同个体（其MHC分子型别不同）对同一抗原的免疫应答格局各异，从而在MHC基因水平揭示某些疾病的发生机制。三、HLA抗原的表达及其调控(一)HLA抗原的组织分布1、HLA-I类抗原1）分布：I类抗原广泛分布于体内各种有核细胞表面，包括血小板和网织红细胞。三、HLA抗原的表达及其调控2）密度：不同的组织细胞表达I类抗原的密度各异。高：外周血白细胞和淋巴结、脾脏淋巴细胞表达I类抗原的水平最高，中：其次为肝、肾、皮肤、主动脉和肌肉细胞。无：神经细胞、成熟的滋养层细胞、成熟的红细胞不表达I类抗原。(一)HLA抗原的组织分布2.HLA-Ⅱ类抗原（Ⅱ类基因DP、DQ、DR）Ⅱ类抗原主要表达在APC细胞（包括B细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞）、激活的T细胞等免疫细胞表面。内皮细胞和某些组织的上皮细胞（尤其被激活后如胸腺上皮细胞）也可表达HLA-II类抗原。（免疫细胞表面）三、HLA抗原的表达及其调控(二)HLA抗原表达的调控多种因素可决定细胞是否表达HLA抗原，或调节其表达的密度。1）细胞分化程度：细胞分化、成熟的不同阶段可影响HLA抗原表达。2）疾病：某些传染性疾病、免疫性疾病、造血系统疾病以及肿瘤等均可影响细胞表面HLA抗原的表达。例如：某些肿瘤细胞表面HLA-I类抗原表达缺失或减少；某些自身免疫病的靶器官可异常表达HLA-II类抗原。三、HLA抗原的表达及其调控(二)HLA抗原表达的调控3）激素等多种激素、神经递质和神经肽等可调节HLA抗原的表达。4）细胞因子在调控HLA抗原表达中发挥重要作用。第三节HLA的生物学功能及与临床的关系一、HLA的生物学功能（一）参与抗原加工和提呈HLA分子是参与抗原加工、处理和提呈的关键分子。T细胞通常只识别抗原提呈细胞（APC）提