非口服药物的吸收

第三章非口服给药的吸收一、给药部位与吸收途径注射方式：静脉、皮内、皮下、肌内、鞘内、关节腔、玻璃体内、局部等静脉注射：上腔静脉下腔静脉心肺（肺首过效应）全身作用部位动脉注射：无肺首过效应，但危险性大第一节注射给药静脉注射副作用大肌内注射或皮下注射时刺激性太大的药物必须静脉注射静脉注射容量小于50ml大容量注射采用静脉滴注剂型：水溶液或乳剂静脉注射（滴注）肌内注射较安全有吸收过程，但吸收程度高，与静脉注射相当容量一般为2~5ml溶液、乳剂、混悬剂溶媒为水、复合溶媒以油为溶媒可以缓释皮下与皮内注射血流慢局麻药、长效胰岛素、植入剂、油混悬剂皮下注射容量1~2ml皮内注射容量0.1~0.2ml皮内注射药物难以进入体循环，一般用作诊断与过敏试验二、影响注射给药吸收的因素影响药物扩散速度和注射部位血流的因素生理因素药物的理化性质剂型因素（血管外注射）注射部位的血流状态：上臂三角肌＞大腿外侧肌＞臀大肌淋巴液的流速：水溶性大分子和油溶液按摩和热敷运动肾上腺素收缩血管，合用减少吸收生理因素分子量解离度和脂溶性影响不大。毛细血管壁的膜孔半径3nm，允许＜800的药物分子通过难溶性药及非水溶液。药物的溶解是限速过程蛋白结合。蛋白质结合物的解离速度＜透膜速率时，成为限速过程。小大血管吸收淋巴管吸收分子量药物的理化性质溶出速率：水溶液＞水混悬液＞油溶液＞O/W型乳剂＞W/O型乳剂＞油混悬剂剂型因素溶液型注射剂混合溶媒：注射后药物可能析出；安定注射液，疗效不如口服好严重偏离生理pH的溶媒：在组织液的pH下可析出沉淀渗透压：低渗→被动扩散速率↑；高渗→被动扩散速率↓；以油为溶媒：扩散慢而少，肌注形成贮库而缓慢吸收高分子附加剂：提高粘度，产生延效作用有溶出与扩散过程：吸收较慢遵循溶出扩散定律粘度增加，溶出变慢，扩散变慢0.1~2m的微粒经静脉、动脉或腹腔注射后主要由网状内皮系统如肝脾摄取油混悬液吸收缓慢，长达数周至数月混悬型注射剂O/W型乳剂，粒径为1m左右，静注易被网状内皮系统吞噬，有定向分布作用肌肉注射主要通过淋巴系统吸收乳剂型注射剂第二节口腔黏膜给药局部治疗：漱口剂、气雾剂、膜剂、片剂全身作用：舌下片、粘附片、贴膏、口腔崩解片颊黏膜(buccalmucosa)和舌下黏膜(sublingualmucosa)是药物全身吸收的良好部位牙龈和硬腭亦可作为给药部位口腔吸收可绕过肝首过效应唾液pH=5.8~7.4二、影响口腔黏膜吸收的因素生理因素吸收速度介于皮肤与小肠黏膜之间。复层扁平细胞是药物跨口腔黏膜吸收的主要屏障舌下＞颊＞牙龈＞腭药物吸收以扩散为主，脂溶性药物较易吸收对药物的味觉要求较高：制剂应矫味唾液的冲洗作用：使舌下片剂保留时间很短剂型因素口腔黏膜的渗透能力遵循pH分配学说，受脂溶性、解离度、分子量的影响。舌下给药制剂药物渗透能力强，吸收迅速，生物利用度高。但易受唾液冲洗作用影响大。主要适用于溶出迅速、剂量小、作用强的药物。如脂溶性药物，可以为片剂、喷雾剂等颊膜吸收较舌下慢，药物停留时间短，生物粘附制剂可提高滞留与吸收吸收促进剂：脂肪酸、胆盐、表面活性剂等第三节皮肤给药经皮给药系统(transdermaldrugdeliverysystem)贴片(patches)软膏剂(ointments)局部或全身作用药物在皮肤内的转运细胞间隙扩散（皮肤附属器途径）通过细胞膜扩散（表皮途径）【主要】皮肤的结构角质层是药物渗透的主要屏障影响药物经皮渗透的因素生理因素主要影响因素：个体差异、动物种属、年龄、性别、用药部位、皮肤的状态部位：阴囊＞耳后＞腋窝区＞头皮＞手臂＞腿部＞胸部皮肤的水化作用微生物的降解作用角质层的积蓄问题病理状态温度剂型因素药物的理化性质分子量：＞600的药物难以透过脂溶性：油/水分配系数大，易透过；太大，积聚于角质层分子型易透过给药系统的性质药物从给药系统中释放越快，越有利于吸收。基质对药物的亲和力不应太大脂质体促透溶解与分散药物的介质的影响给药系统的pH值给药系统的表面积：调节给药剂量透皮吸收促进剂作用机制：作用于角质层的脂质双分子层，干扰脂质分子的有序排列，增加脂质的流动性，有助于药物分子的扩散；溶解角质层的类脂，影响药物的皮肤分配，促进水化提高透皮速率种类：吐温类、SDS、DMSO、月桂氮卓酮(Azone)、醇类、芳香精油、尿素、水杨酸等第四节鼻黏膜给药局部作用：杀菌、抗病毒、血管收缩、抗过敏全身作用多肽和蛋白质药物的吸收剂型：滴鼻液、喷鼻剂、气雾剂、粉雾剂优点：血流丰富，吸收快；避开肝首过效应，胃肠道作用；可与静脉注射相媲美；方便成功制剂：鲑鱼降钙素喷雾剂、胰岛素鼻用制剂一、鼻腔的结构和生理鼻腔生理鼻黏膜上皮仅由一层纤毛柱状上皮细胞构成，吸收面积大血流丰富，通透性高，吸收迅速有丰富淋巴管，是多肽蛋白药物吸收的主要途径黏液影响药物的吸收蛋白水解酶影响药物的活性二、影响鼻黏膜吸收的因素生理因素经鼻腔吸收通道：经细胞脂质通道和细胞间通道。以前者为主。脂溶性药物易吸收。一些亲水性和离子型药物的吸收亦比其他黏膜部位好避开肝首过效应及胃肠的影响鼻腔病理状态影响药物吸收鼻腔分泌物富多种酶类鼻黏膜纤毛运动：缩短药物滞留时间，影响生物利用度剂型因素剂型：溶液、混悬液、凝胶剂、气雾剂、喷雾剂、吸入剂药物脂溶性和解离度药物的相对分子质量粒度大小：50μm沉积于鼻腔；2μm被带入肺部；2~20μm可被鼻腔吸收吸收促进剂蛋白与多肽类药物的吸收第五节肺部给药局部作用和全身作用剂型有气雾剂、雾化剂和粉末吸入剂一、呼吸器官的结构与生理呼吸器官：鼻、咽、喉、气管、支气管、细支气管、终末细支气管、呼吸细支气管、肺泡管、肺泡囊肺部总表面积约为100m2肺泡由单层扁平上皮细胞组成；细胞间隙存在致密的毛细血管；与毛细血管的距离仅1μm。是气体交换和药物吸收的良好场所。巨大的肺泡表面积、丰富的毛细血管和极小的转运距离，决定了肺部给药的迅速吸收，而且吸收后的药物直接进入血液循环，无肝脏首过作用。一、呼吸器官的结构与生理肺泡表面活性物质：脂蛋白混合物（二棕榈酰卵磷脂），降低肺泡表面张力，维持肺泡的正常形态和功能3%的巨噬细胞，吞噬作用（肺靶向微球）二、影响肺部药物吸收的因素生理因素药物粒子大小与肺部停留的关系肺泡部位药物可停留24小时黏液层可能减慢药物的吸收黏膜中的巨噬细胞与代谢酶药物的理化性质被动扩散为主要吸收方式水溶性药物通过细胞旁路吸收，较直肠、小肠、鼻腔、颊黏膜快分子量：小分子药物吸收快（＜1000）；大分子药物可通过细胞间空隙被吸收，或通过淋巴系统吸收。蛋白多肽药物肺部给药，已成为研究热点药物粒子大小影响药物到达的部位：＞10μm，沉积在上呼吸道中并很快被清除2～10μm，支气管与细支气管其中：8μm，50％喉部；3～5μm，下呼吸道2～3μm，肺泡＜0.5μm，易通过呼吸排出一般，吸入气雾剂的微粒大小在0.5～5.0μm最适宜吸入的药物应能溶解在黏液中