棘白菌素的比较

四川省人民医院临床药学科-真菌感染Seminar侵袭性真菌感染发生呈增多趋势•美国卫生统计中心资料显示：感染性疾病死亡病例中真菌感染致死率从1980年的第10位上升至1997年的第7位。•对美国500家非联邦急救医院组成的NHDS中1979-2000年间发生的脓毒血症进行病原学分析显示：真菌病例增加了207%。•澳大利亚的一项研究显示：2001年血培养念珠菌阳性率为0.27/1000病人,2006年上升至0.77/1000病人。•新加坡多家医院血液科的多中心研究显示：从2007年到2010年，血液科IFI发病率保持增加，AML患者9.7%，ALL患者3.9%，HSCT患者达到了16.1%。•……CID2001;33:641–7N.Engl.J.Med.2003;348:1546–1554.ClinMicrobiolInfect2007;13:1072–1076BMCresearchNotes2011,4:42导致真菌感染发生率上升的因素•更复杂的医疗干预措施，如移植，插管，机械通气等•更多的化疗(细胞毒性治疗)•更多的免疫抑制治疗•更多地使用广谱抗生素•患者年龄增高•高危患者增多•诊断技术提高•支持治疗技术的改进，导致其它病因死亡率的下降系统性抗真菌药物ColdSpringHarbPerspectMed2014;4:a019703多烯类三唑类棘白菌素类Topics1.棘白菌素类药物的比较2.唑类药物有何不同？3.系统性抗真菌药物的指南推荐及临床应用棘白菌素类药物的比较Agenda•理化性质•PKPD•抗真菌谱及抗真菌活性•批准适应症与指南推荐•药物安全性及相互作用化学结构阿尼芬净卡泊芬净米卡芬净三种药物具有不同的侧链，侧链是药物脂溶性、溶解性、抗菌活性及毒性的关键决定簇*。Caspofungin.WhitehouseStation:Merck&Co.Inc.,2009JulAnidulafungin.NewYork:Pfizer,2009JunMicafungin.Deerfield:AstellaPharmaUS,Inc.,2008Jan*Mikamo,etal.JAntimicrobChemother.2000;46:485-7理化特征特性卡泊芬净阿尼芬净米卡芬净PH6.63.5-5.55-6溶解性不溶于右旋糖须用20%无水乙醇溶解可溶于生理盐水或5%葡萄糖辅料蔗糖，甘露醇，冰醋酸，氢氧化钠(调pH)果糖，甘露醇，聚山梨醇酯80，酒石酸，盐酸（调pH），氢氧化钠(调pH)一水乳糖，柠檬酸(调pH)，氢氧化钠(调pH)存储方式溶解后4℃存放48h不能超过25ºC，没有具体时间数据室温存放48h，避光，配置时不能剧烈晃动配制不与其他注射药物混合，不得使用任何含有右旋糖（α-D-葡聚糖）的稀释液5%葡萄糖或0.9%生理盐水溶解与其他常用药物混合产生沉淀，5%葡萄糖或0.9%生理盐水溶解输液时间超过1h超过1h超过1hCaspofungin.WhitehouseStation:Merck&Co.Inc.,2009JulAnidulafungin.NewYork:Pfizer,2009JunMicafungin.Deerfield:AstellaPharmaUS,Inc.,2008JanAgenda•理化性质•PKPD•抗真菌谱及抗真菌活性•批准适应症与指南推荐•药物安全性及相互作用PKPD参数卡泊芬净阿尼芬净米卡芬净蛋白结合率(%)97﹥9999.8是否CYP3A底物否否CYP3A底物，属于弱抑制剂，不是主要的代谢途径代谢肝代谢，通过水解和N-乙酰化代谢发生自发的非肝脏化学退变非肝脏化学退变肝脏代谢，通过芳香基硫酸酯酶及邻苯二酚-o-甲基转移酶的作用清除/排泄*尿41%粪34%尿1%粪≈30%尿+粪82.5%(其中粪71%）达稳态时间给予负荷剂量的第一天给予负荷剂量的第一天(两次日剂量后)4to5天Caspofungin.WhitehouseStation:Merck&Co.Inc.,2009JulAnidulafungin.NewYork:Pfizer,2009JunMicafungin.Deerfield:AstellaPharmaUS,Inc.,2008Jan*90%原型米卡芬净通过胆汁排泄Pharmacology2006;78:161–177剂量推荐（成人）说明书来源美国欧盟中国卡泊芬净经验治疗、念珠菌血症及后续念珠菌感染、曲霉挽救性治疗：50mgQD(70mgload)经验治疗、侵袭性念珠菌病、曲霉挽救性治疗：50mgQD(70mgload)超过80kg的患者：70mgQD(70mgload)经验治疗、曲霉挽救性治疗：50mgQD(70mgload)维持量视情况可增至70mg食道念珠菌病：50mgQD米卡芬净食道念珠菌病：150mgQD食道念珠菌病：40kg150mgQD;≤40kg3mg/kg/day念珠菌感染：50mgQD,视情况增加至300mgQD侵袭性念珠菌病：100mgQD侵袭性念珠菌病：40kg100mgQD;≤40kg2mg/kg/day曲霉感染：50-150mgQD,视情况增加至300mgQD预防：50mgQD念珠菌感染的预防：40kg50mgQD;≤40kg1mg/kg/day阿尼芬净念珠菌血症及其他念珠菌感染：100mgQD(200mgload)侵袭性念珠菌病：100mgQD(200mgload)Noindication食道念珠菌病：50mgQD(100mgload)AdaptedfromcaspofunginUS/EU/CNPrescribingInformation;micafunginUS/EU/CNPrescribingInformation;anifunginUS/EUPrescribingInformation卡泊芬净说明书米卡芬净说明书剂量推荐（儿童）说明书来源美国欧盟中国卡泊芬净经验治疗、念珠菌血症及后续念珠菌感染、曲霉挽救性治疗、食道念珠菌病：50mg/m2QD(70mg/m2load)最大剂量不超过70mgQD经验治疗、侵袭性念珠菌病、曲霉挽救性治疗：50mg/m2QD(70mg/m2load)，维持量视情况可增至70mg/m2，最大剂量不超过70mgQD经验治疗、曲霉挽救性治疗：50mg/m2QD(70mg/m2load).维持量视情况可增至70mg/m2，最大剂量不超过70mgQD米卡芬净Noindication侵袭性念珠菌病：40kg100mgQD;≤40kg2mg/kg/dayNoindication念珠菌感染预防：40kg50mgQD;≤40kg1mg/kg/day阿尼芬净NoindicationNoindicationNoindicationAdaptedfromcaspofunginUS/EU/CNPrescribingInformation;micafunginUS/EU/CNPrescribingInformation;anifunginUS/EUPrescribingInformation肝功能不全患者用药剂量调整肝功能不全（脂肪肝、慢性肝炎、肝硬化等）肝酶活性降低代谢减缓T1/2延长暴露增加血浆蛋白浓度降低游离态药物增多代谢排泄加剧暴露减少胆管闭塞症胆汁排泄受阻根据肝功能指标对用药剂量调整尽量避免使用对肝脏有损害的药物TDM药物代谢动力学王广基主编2005年版肝功能不全患者用药剂量调整药物轻度肝功能损害Child-Pugh5-6中度肝功能损害Child-Pugh7-9重度肝功能损害Child-Pugh10卡泊芬净AUC55%AUC76%Nodata50mgQD(70mgload)35mgQD(70mgload)-米卡芬净NodataAUC/Cmax22%AUC/Cmax30%100mgQD100mgQD100mgQDMistryetal.JClinPharmacol2007,150mgcaspofunginsafetyandefficacyarecomparabletostandarddose,cliniciansmayfeelthatadosagereductionisunnecessary.Unfortunately,caspofunginpharmacokineticshasnotbeenevaluatedinpatientswithsevereliverdisease.Infact,drugexposuredecreasedinpatientswithsevereliverdysfunctioninthese(micafungin)studies.CurrFungalInfectRep(2010)4:120–128AdaptedfromcaspofunginUSPrescribingInformation;micafunginUSPrescribingInformationAgenda•理化性质•PKPD•抗真菌谱及抗真菌活性•批准适应症与指南推荐•药物安全性及相互作用棘白菌素抗菌谱白色念珠菌属非白色念珠菌属曲霉属广谱体外抗真菌活性，覆盖念珠菌和曲霉菌。棘白菌素类抗菌谱相同。BartizalK,GillCJ,AbruzzoGKetalAntimicrobAgentsChemother1997;41:2326-2332WingardJR,LeatherHL.Oncology2001;15(3):351-364体外抗念珠菌活性PfallerMA.JCM2008.46(8):2620–262900.250.50.7511.251.51.752白念光滑热带克柔近平滑季也蒙总体卡泊芬净阿尼芬净米卡芬净总共5,346株念珠菌分离株卡泊芬净阿尼芬净米卡芬净样本量MIC90%≤2MIC90%≤2MIC90%≤2念珠菌53460.2599.9298.81100氟康唑耐药株3150.2510011000.5100体外抗近平滑念珠菌活性CID2009:48(1March)：504-5352009IDSA念珠菌病指南棘白菌素对近平滑念珠菌药敏检测（体外实验）Spreghinietal.JAntimicrobChemother.2012May25.P0.05P0.05P0.05棘白菌素对近平滑念珠菌药敏检测（体内，动物模型实验）Spreghinietal.JAntimicrobChemother.2012May25.仅卡泊芬净能在5和10mg/kg/day的剂量下显著降低近平滑的肾脏真菌负荷。棘白菌素对光滑念珠菌药敏检测（体外实验）.Antimicrob.AgentsChemother.2012,56(3):1215.DOI:10.1128/AAC.05872-11P0.05P0.05棘白菌素药物对光滑念珠菌ShoulderEffectAntimicrob.AgentsChemother.doi:10.1128/AAC.00621-11米卡芬净的肩膀效应最明显。200mg/kg米卡芬净仅能起到抑菌效果。杀菌效应只有当米卡芬净达到400and800mg/day时才会出现。因此，米卡芬净若要产生杀菌效果，使用剂量必须超出常规剂量。Antimicrob.AgentsChemother.doi:10.1128/AAC.00621-11Agenda•理化性质•PKPD•抗真菌谱及抗真菌活性•批准适应症与指南推荐•药物安全性及相互作用FDA适应症卡泊芬净米卡芬净经验治疗粒缺伴发热+-侵袭性曲霉病+-3个月以上儿童+-念珠菌预防-+(inHSCT)念珠菌血症++念珠菌脓肿++食道念珠菌病++念珠菌腹膜炎++欧盟适应症卡泊芬净米卡芬净成人经验治疗粒缺伴发热+-侵袭性曲霉病+-念珠菌预防-+食道念珠菌病-+侵袭性念珠菌病++儿科经验治疗粒缺伴发热+-侵袭性曲霉病+-念珠菌预防-+侵袭性念珠菌病++米卡芬净由于具有发生肝脏肿瘤的风险，欧盟建议只有在其他抗真菌药物不适合的情况下才能够使用。AdaptedfromcaspofunginUS/EUPrescri