03.第三章 药物的杂质检查

第三章药物的杂质检查一）药物的纯度要求1.药物的纯度药物纯净的程度药品质量的重要指标一、概述一、概述一）药物的纯度要求药物纯度与试剂纯度共同点：杂质规定限量一、概述一）药物的纯度要求不同点：a.药物纯度用药安全、有效和药物稳定性b.试剂纯度使用的影响、使用范围和使用目的不考虑杂质的生理作用及毒副作用一、概述一）药物的纯度要求试剂纯度分级：基准试剂优级纯或特种试剂(光谱纯、色谱纯、农药残留检测级)分析纯化学纯一、概述一）药物的纯度要求例：硫酸钡（BaSO4）试剂规格：可溶性钡盐不检查检查氯化物、铁、灼烧失重等药用规格：可溶性钡盐剧毒检查可溶性钡盐、砷盐等一、概述一）药物的纯度要求2.药物的杂质Ch.P(2005)任何影响药品纯度的物质无治疗作用或影响药物稳定性和疗效甚至对人体健康有害的物质一、概述一）药物的纯度要求药物的杂质对人体有害：砷盐、重金属影响药物稳定性：水分无害也不影响稳定性：Cl-、SO42-一、概述一）药物的纯度要求3.其他检查除纯度检查外还包括有效性、安全性和均匀性检查一、概述一）药物的纯度要求有效性：Al（OH）3的制酸力安全性：异常毒性、热原、降压物质等均匀性：含量均匀度一、概述二）杂质来源与种类1、杂质来源生产过程贮存过程ClClClSO3HClClSO2ClSO2ClNH4OHClClSO2NH2SO2Cl生产过程中引入1)合成工艺中原料不纯、反应不完全、中间体或副产物例1：双氯非那胺NH4Cl一、概述二）杂质来源与种类OHCOOH(CH3CO)2OH++COOHOCOCH3例2：阿司匹林一、概述二）杂质来源与种类OHCOOH(CH3CO)2OH++COOHOCOCH3乙酰水杨酸苯酯醋酸苯酯水杨酸苯酯乙酰水杨酸酐苯酚水杨酸水杨酸酐乙酰水杨酸水杨酸酐2）制剂中产生新杂质如：盐酸普鲁卡因注射剂检查：对氨基苯甲酸生产过程中引入一、概述二）杂质来源与种类NH2COOCH2CH2N(C2H5)2HClCOOHH2NH2NCO2_OO3）生产中用的试剂、溶剂4）生产用的金属器皿、及其他不耐酸的金属工具5）无效或低效异构体或晶型生产过程中引入一、概述二）杂质来源与种类生产过程中引入6）天然植物提取常含结构、性质相近的物质很难完全分离除去一、概述二）杂质来源与种类贮藏过程中引入温度、湿度、日光、空气、微生物水解、氧化、分解、异构化晶型转变、聚合、潮解、发霉一、概述二）杂质来源与种类贮藏过程中引入例1：利血平→日光、氧气→氧化产物（无降压作用）一、概述二）杂质来源与种类贮藏过程中引入例2：四环素→酸性差向化→差向四环素（毒性高、活性低）OHH3CHN(CH3)2OHCONH2OOOHOHOHABCDpH2~6OHCONH2OOOHOHOH(CH3)2NOHH3CHABCD一、概述二）杂质来源与种类2、杂质的种类按杂质来源（一般、特殊）按结构（无机、有机）按性质（信号、有害、无效或低效）一、概述二）杂质来源与种类按来源：一般杂质：广泛存在生产或贮存过程中容易引入如：氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐硫化物、铁盐、易炭化物、水分有机溶剂残留等一、概述二）杂质来源与种类特殊杂质：药物的工艺和性质可能引入如：阿司匹林——水杨酸对乙酰氨基酚——对氨基酚一、概述二）杂质来源与种类按结构：无机杂质：Cl－、SO42-、As盐、重金属等有机杂质：有机药物中引入的原料、中间体、副产物、分解物、异构体、残留溶剂等一、概述二）杂质来源与种类按性质：信号杂质：反映药物纯度水平指示工艺是否合理如：氯化物、硫酸盐等一、概述二）杂质来源与种类有害杂质：对人体有毒害质量标准中严加控制保证用药安全如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等一、概述二）杂质来源与种类无效或低效杂质：a光学异构如：肾上腺素→升压作用左旋体右旋体=12倍一、概述二）杂质来源与种类b立体异构如：VA全反式生物活性为最高一、概述二）杂质来源与种类c晶型如：甲苯咪唑→A、B、C晶型驱虫率:C晶型＝90%B晶型＝40~60%A晶型20%一、概述二）杂质来源与种类1.限量检查方法标准对照法灵敏度法比较法限量检查：limittest一、概述三）杂质的限量检查操作:平行试验比较两比色管颜色或浊度判断杂质限量1)标准对照法1（样品管）2（对照管）在供试液中加入试剂试验条件下不得出现正反应2)灵敏度法例1：蒸馏水中氯化物检查不得发生浑浊、蒸馏水TSAgNOHNOml5033例2：乳酸中枸橼酸、草酸、磷酸或酒石酸的检查0.5g2CaCl3NH水水样品5ml调微碱性不得浑浊0.5g2CaCl3NH水水样品5ml调微碱性不得浑浊3)比较法一定量供试品规定条件测杂质A判断杂质限量规定：测得的A应该为0.48～0.55例、胰岛素的吸收度检查Aλ276nm0.5mg/ml供试品液0.01mol/HCL样品2.限量表示方法指药物中所含杂质的最大允许量杂质在药物中所占的份数%（百分之几）ppm(百万分之几）一、概述三）杂质的限量检查%100供试品量允许杂质存在的最大量杂质限量%100SCVL3.杂质限量计算一、概述三）杂质的限量检查注意：①单位统一②供试品稀释对照品溶液:标准NaCl溶液（10gCl/ml）取5.0ml同法操作求氯化物限量？一、概述三）杂质的限量检查例1.对乙酰氨基酚中氯化物的检查-,Cl25ml100ml2.0g依法检查样品过滤溶解水%01.0%100100251000201.05%L规定：含重金属不超过百万分之十求：取标准铅溶液（10gPb/ml）多少ml？,buffpH3.5g25ml水醋酸盐（）样品1.0依法检查例2.谷氨酸钠中重金属的检查依法检查样品）（醋酸盐水25ml.0g4pH3.5buff,第一节概述—杂质的限量检查66610101010101.01.0VCLSVVml（ppm）（）例3.溴化钠中砷盐检查标准砷溶液2.0mL(1µg/ml砷)制备砷斑规定：含砷量不得超过4ppm计算：取供试品量(g)？S==x106=0.5gC.VL2.0X1/1064S==x106=0.5gC.VL2.0X1/10642.0X1/1064例4.卡比马唑片中甲巯咪唑的检查样品液：20片（5mg/片）→CHCl310ml对照品：甲巯咪唑100μg/ml的氯仿液点板、展开剂、显色判断：%1.0%100101000205100%100C(%)样品杂质CL二、一般杂质的检查一氯化物检查法1．原理硝酸氯化物+硝酸银→氯化银浑浊标准氯化钠(一定量）→氯化银浑浊标准氯化钠：10gCl/ml二、一般杂质的检查一氯化物检查法2．操作方法（对照法）、水水、样品（一定量）10mlHNOdil3样品管　　　　同上　　　　标准液（一定量）比较浑浊程度TSAgNOml340对照管观察二、一般杂质的检查一氯化物检查法3．注意事项及讨论①平行试验样品与对照管反应条件一致平行操作二、一般杂质的检查一氯化物检查法②最佳的反应条件a.硝酸酸性加速氯化银的生成产生较好的乳浊避免碳酸银、氧化银、磷酸银沉淀50ml供试液含稀硝酸10ml二、一般杂质的检查一氯化物检查法b.最适检出浓度检测灵敏度为1gCl/ml.50ml含Cl0.05~0.08mg浑浊明显（相当于标准氯化钠5.0~8.0ml）二、一般杂质的检查一氯化物检查法③稀释到40ml后加硝酸银试液产生AgCl浑浊均匀加得过早,氯化物浓度过大产生沉淀二、一般杂质的检查一氯化物检查法④供试液不澄清过滤滤纸用含硝酸的水（1→100）洗涤除去滤纸中氯化物二、一般杂质的检查一氯化物检查法⑤供试液有色a.内消色法如枸橼酸铁铵中氯化物的检查作样品管　　　　　　　　　　　　　第二份作对照管液标准滤液过滤第一份，分成二等份一定量的供试液除去TSAgNONaClTSAgNOHNO3Cl33-二、一般杂质的检查一氯化物检查法b.外消色法向供试液中加入某种试剂使溶液颜色褪去再依法检查如：高锰酸钾中氯化物的检查加入乙醇颜色消失再检查二、一般杂质的检查一氯化物检查法⑥供试液显碱性中和后检查碱性下生成：氢氧化银氧化银二、一般杂质的检查一氯化物检查法⑦干扰物的排除a.碘化物中氯化物的检查依法检查挥去2I2]O[4322ClIPOH,OHClI二、一般杂质的检查一氯化物检查法b.碘中氯化物的检查的浑浊比较与一定量标准溶液生成　　　　　　　　　　　　　浑浊（作供试液）　　滤液过滤　中能形成银氨络离子在溶液中不溶）（在粉AgClNOHCl)NH(AgTS3NHAgClTSNHAgITSAgNO,TSNHClIZnClI33333[H]2二、一般杂质的检查一氯化物检查法c.溴化物中氯化物的检查依法检查挥散（除)Br2]O[3222ClBrHNO,OHClBr二、一般杂质的检查一氯化物检查法⑧有机药物中氯化物的检查溶于水有机药物直接检查二、一般杂质的检查一氯化物检查法不溶于水的有机药物a.无机氯杂质取滤液依法检查过滤　　水，水药物除去不溶物使所含氯化物溶解or二、一般杂质的检查一氯化物检查法b.有机氯杂质Cl共价结合不能直接被检出后依法检查无机适当的有机破坏方法药物机氯转变为将有机分子破坏，使有Cl二、一般杂质的检查二重金属检查法重金属的概念实验条件下与硫代乙酰胺或硫化钠呈色Ag、Pb、Hg、Cu、Cd、Bi、SbSn、As、Ni、Co、Zn等Pb为代表二、一般杂质的检查二重金属检查法显色剂硫代乙酰胺溶于水、稀酸、乙醇的药物（pH3.0~3.5）硫化钠溶于碱的药物二、一般杂质的检查二重金属检查法第一法:溶于水、稀酸、乙醇的药物第二法:炽灼后检查的药物二、一般杂质的检查二重金属检查法第三法:溶于碱溶液,硫化钠显色剂如巴比妥类、磺胺类等第四法:微孔滤膜法2-5g重金属二、一般杂质的检查二重金属检查法第一法1、原理（黄色到棕黑色）标准铅溶液（一定量）→同法，比较二、一般杂质的检查二重金属检查法2、操作方法)buff(pH3.5水、醋酸盐样品（一定量）样品管　　　　　　同上　标准液（一定量）对照管比色硫代乙酰胺水放置2TS25ml二、一般杂质的检查二重金属检查法3、讨论①标准铅溶液Pb(NO3)2含Pb10g/ml最适检测范围10-20gPb2+/27ml二、一般杂质的检查二重金属检查法②硫代乙酰胺试液H2S试液：恶臭和毒性;不稳定易被空气氧化析出硫浓度难以控制硫代乙酰胺（95版起）二、一般杂质的检查二重金属检查法③溶液的pHpH3.0~3.5,呈色较完全酸度增大,呈色变浅pH3.5醋酸盐缓冲液用量：2ml/27ml二、一般杂质的检查二重金属检查法④供试品溶液有颜色常用外消色法外消色法不行时,使用内消色法二、一般杂质的检查二重金属检查法a内消色法作样品管　　　　　　　　硫代乙酰胺　　　　　第二份作对照管溶液标准滤液过滤硫代乙酰胺第一份，分成二等份两倍量的供试品除去PbpH3.5PbS二、一般杂质的检查二重金属检查法b.外消色法ⅰ.样品液（有色）对照液（无色）→稀焦糖调色ⅱ.样品液（有色）对照液（无色）→指示剂调色二、一般杂质的检查二重金属检查法⑤干扰物的排除方法a.微量Fe3+氧化H2S析出S,影响检查加入Vc使Fe3+还原为Fe2+二、一般杂质的检查二重金属检查