医学免疫学第6版课件-主要组织相容性复合体

第八章主要组织相容性复合体及其编码分子中南大学免疫学教研室黎明MHC的发现前言组织相容性（histocompatibility）：在不同个体间进行组织或器官移植时，受者与供者双方相互接受的程度。移植排斥反应→移植抗原→主要组织相容性抗原→MHC（主要组织相容性复合体）组织相容性抗原（移植抗原）：代表个体特异性的组织抗原。前言主要组织相容性复合体（MajorHistocompatibilityComplex,MHC)是位于脊椎动物某一染色体上的一组紧密连锁的基因群,其产物是参与抗原提呈和T细胞激活的关键分子,在免疫应答的启动和免疫调节、免疫监视中发挥重要作用.前言主要组织相容性复合体：小鼠的MHC称为H-2人的MHC称为人类白细胞抗原HumanLeukocyteAntigen,HLA基因—HLA基因/HLA基因复合体编码产物—HLA分子/HLA抗原前言主要组织相容性复合体：两个重要特性多基因性多态性基因：有遗传信息的DNA片段,是控制生物性状的基本遗传单位。等位基因：同源染色体上同一位置，控制相对性状的不同形态的基因基因型:指生物的遗传型，即控制性状的基因组合类型。表型：又称性状，是基因型和环境共同作用的结果。纯合子指同一位点(locus)上的两个等位基因相同的基因型个体,即遗传因子组成相同,如AA,aa杂合子指同一位点上的两个等位基因不相同的基因型个体，如Aa第一节MHC结构及其多基因特性ABAOABO血型系统BOOO纯合子杂合子基因型表现型(血型）ABABO等位基因A、B、O基因型AOBO多基因性：基因复合体由多个紧密相邻的基因座位组成，其编码产物具有相同或相似的功能。MHC组成:经典的I类基因编码产物参与抗原提呈经典的II类基因T细胞活化、免疫调控免疫功能相关基因参与及调控固有免疫第一节MHC结构及其多基因特性一、经典的MHCI类基因和II类基因小鼠H-2：17号染色体HLA基因复合体：6号染色体短臂（6p21)全长3600-4000kb224个基因座位(128个功能基因,96个假基因）经典HLAI类基因：HLA-B、C、A（编码HLAI类分子）免疫功能相关基因：HLA-F、G、H、E(非经典HLAI类基因)HLAI类基因区远着丝粒端HLAI类基因序列及编码产物b2m由15号染色体基因编码HLAI类分子结构4:结合抗原肽结合CD8分子稳定MHCI分子结构MHCI类分子CD8TargetcellCTLHLAI类分子抗原结合凹槽模式图抗原结合凹槽结合的抗原肽HLAI类分子的组织表达1.HLA-I类分子表达于绝大多数有核细胞表面.以糖蛋白形式分布在细胞膜表面.不同组织,细胞表达水平有差异.淋巴细胞表达量最高.2.滋养层细胞,神经元细胞不表达经典HLAI类分子.HLAII类基因区经典HLAII类基因:DP、DQ、DR（由A、B基因组成）编码HLAII类分子免疫功能相关基因：TAP亚区PSMB亚区DM亚区HLAII类基因序列及编码产物HLAII类分子结构结合抗原肽结合CD4分子HLAII类分子的组织表达生理状态下HLAII类分子主要表达在抗原递呈细胞:巨噬细胞树突状细胞成熟B细胞激活的T细胞及单核细胞表达HLAII类分子.HLA-I/II类分子的结构肽结合区Ig样区跨膜区胞浆区HLAI类和II类抗原的特点HLA抗原分子结构肽结合结构域表达特点组织分布功能I类（A,B,C)a链(45KD)b2m(12KD)a1+a2共显性所有有核细胞表面提呈内源性抗原肽；结合CD8；对CTL的识别起限制作用II类(DR，DP,DQ)a链(35KD)b链（28KD）a1+b1共显性APC,活化的T细胞提呈外源性抗原肽；结合CD4；对Th的识别起限制作用HLA分子共显性表达同源染色体上对应座位上的两个基因都表达基因组成：HLAIII类基因HLAI类基因中免疫功能相关基因HLAII类基因中免疫功能相关基因三、免疫功能相关基因（一）血清补体成分的编码基因（经典HLAIII类基因）表达产物为C4B、C4A、Bf、C2等补体成分。三、免疫功能相关基因（二）抗原加工提呈相关基因（HLAII类基因区免疫相关基因）蛋白酶体b亚单位基因（PSMB/LMP):编码蛋白酶体b亚单位，参与内源性抗原提呈。抗原加工相关转运物(TAP):参与内源性抗原的转运。HLA-DM基因：参与外源性抗原的加工提呈三、免疫功能相关基因32溶酶体MIICIi:Ia-associatedinvariantchainMIIC:MHCclassIIcompartmentCLIP:classII-associatedinvariantchainpeptide（三）非经典I类基因HLA-E：编码HLA-E分子——NK细胞C型凝集素受体家族（CD94/NKG2)的专一性配体三、免疫功能相关基因（四）炎症相关基因肿瘤坏死因子基因家族：TNF转录调节基因家族：IκBMHCI类相关基因家族：MIC-A,MIC-BMIC分子是NK细胞激活性受体的配体三、免疫功能相关基因前言主要组织相容性复合体：两个重要特性多基因性多态性HLA的遗传特点高度多态性单倍型遗传连锁不平衡第二节MHC的多态性1）复等位基因(multiplealleles)位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因（allele）；由于群体中的突变，同一座的基因系列称为复等位基因。A2A10B40B16A1A2B8B35多态性(Polymorphism)：群体中在同一个HLA基因座位上存在两个或两个以上等位基因。一随机婚配的群体中，染色体同一基因座有两种以上基因型，即可编码二种以上的产物。多态性：群体中各座位等位基因数量众多多基因性：一个个体MHC基因座位多一、多态性的基本概念表8-2呈现多态性的HLA基因座位及已获正式命名的等位基因数（2006年7月）经典Ⅰ类基因经典Ⅱ类基因免疫功能相关基因其它*合计ABCDRADRB1DRB3DQA1DQB1DPA1DPB1EGMICATAP基因数47880525635272334732312592361111902641HLA复合体的每一座位存在为数众多的复等位基因，由于各个座位基因是随机组合的，故人群中的基因型可达108之多。2)共显性表达(codominance):一对等位基因同为显性称为共显性。在杂合子状态下，等位基因均表达出相应产物。一、多态性的基本概念1.共显性大大增加了人群中HLA表型的多样性。2.复等位基因和共显性导致了HLA的多态性。一、多态性的基本概念MHC多态性的意义：1.扩大种群对抗原肽的提呈范围，有利于维持种群的生存与延续。（HLA产物的多态性主要表现在抗原结合槽的氨基酸残基在组成和序列上不同）；2.不利于器官移植中供体的选择。第二节MHC的多态性二、单体型遗传HLA复合体是一组紧密连锁的基因群。这些连锁在一条染色体上的等位基因很少发生同源染色体间的交换，构成了一个单体型，HLA基因在同一条染色体上的组合称为单体型（haplotype）。A1B8A2B35单倍型:A1、B8/A2、B35生物的每一个细胞均由两个同源染色体组成，分别来自父母双方。故子女的HLA单倍型也是一个来自父方，一个来自母方。这一遗传特点在器官移植供者的选择和法医的亲子鉴定中得到了应用。二、单体型遗传在随机婚配群体中,位于不同基因座位上的两个(或以上)等位基因连锁在一条单体型上的实际频率和预期频率有差异，并有统计学上的意义。LD产生的可能机制：自然选择压力。三、连锁不平衡Linkagedisequilibrium,LD基因的分配不是完全随机和完全自由的。有些基因常常连接在一起，即连锁。这种连锁很不均一，结果导致某些基因同时出现在一条染色体上的几率大大提高，这就是连锁不平衡。三、连锁不平衡Linkagedisequilibrium,LD小结不同的MHC等位基因可以提呈结构不同的抗原肽，并诱导出特异性和强度不同的免疫应答。MHC多态性从基因的储备上，可以造就各式各样的个体，他们对抗原（病原体）入侵的反应性和易感性不一致，这一现象的群体效应赋予物种极大的应变能力。MHC高度多态性具有强大生命，是长期自然选择的结果。MHC多态性和自然选择举例：白人和黄种人中非洲人群非洲疟疾患者B53频率＜1%28~40%17%结论：HLA-B53在抗疟疾流行中的作用——带B53的黑人较不易患疟疾，有保护作用。在进化过程中，各人种均有相似的机会因变异出现新的的等位基因，经过自然选择固定下来。——上调群体抗病的免疫能力。第三节MHC分子和抗原肽的相互作用抗原肽和HLA分子相互作用的基础——锚定位和锚定残基锚定位：抗原肽与MHC分子凹槽相结合的特定部位。锚定残基：锚定位上的氨基酸残基。一、抗原肽和HLA分子相互作用的基础锚定位123456781.专一性（相对选择性）HLA分子对抗原肽的识别具有一定的特异性。表现在锚定位和锚定残基相对恒定。意义：MHC多态性参与调控免疫应答•不同等位基因产物可能提呈同一Ag不同表位•不同个体对同一抗原的应答强弱不等二、抗原肽与MHC分子相互作用的特点2.包容性（Flexibility)：MHC分子识别一群带有特定共同基序的肽段。特定MHC分子所选择的锚定残基并非专一，导致相当数量的肽段可符合共同基序的条件；不同MHC分子所结合的抗原肽，可拥有相似的共同基序（X可变化）。二、抗原肽与MHC分子相互作用的特点1.作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答T细胞以其TCR实现对抗原肽和MHC分子的双重识别。被MHC分子结合并提呈的成分，可以是自身抗原，甚至是MHC分子本身；参与T淋巴细胞在胸腺中的发育。MHC是疾病易感性个体差异的主要决定者。MHC参与构成种群基因结构的异质性。第四节MHC分子的生物学功能参与T细胞限制性识别T细胞在识别抗原肽的同时，还需识别与抗原肽结合的同基因型的MHC分子1.作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答T细胞以其TCR实现对抗原肽和MHC分子的双重识别。被MHC分子结合并提呈的成分，可以是自身抗原，甚至是MHC分子本身；参与T淋巴细胞在胸腺中的发育。MHC是疾病易感性个体差异的主要决定者。MHC参与构成种群基因结构的异质性。第四节MHC分子的生物学功能疾病HLA抗原相对风险率强直性脊柱炎B2755~376急性前葡萄膜炎B2710.0肾小球性肾炎咯血综合征DR215.9多发性硬化症DR24.8乳糜泻DR310.8突眼性甲状腺肿DR33.7系统性红斑狼疮DR35.8胰岛素依赖性糖尿病DR3/DR425.0类风湿性关节炎DR44.2寻常天疱疮DR414.4淋巴瘤性甲状腺肿DR53.2表8-3和HLA呈强关联的一些自身免疫病1.作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答T细胞以其TCR实现对抗原肽和MHC分子的双重识别。被MHC分子结合并提呈的成分，可以是自身抗原，甚至是MHC分子本身；参与T淋巴细胞在胸腺中的发育。MHC是疾病易感性个体差异的主要决定者。MHC参与构成种群基因结构的异质性。第四节MHC分子的生物学功能1.作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答2.作为调节分子参与固有免疫应答经典的III类基因为补体成分非经典I类基因和MICA基因炎症相关基因第四节MHC分子的生物学功能第五节HLA与临床医学1.HLA与器官移植2.HLA分子异常表达和临床疾病肿瘤细胞低表达以逃避免疫应答胰岛细胞被诱导表达HLAII类分子，导致自身免疫病3.HLA和疾病关联HLA是人体对疾病易感的主要遗传学成分3.HLA与亲子鉴定和法医学高度多态性孟德尔遗传第五节HLA与临床医学•MHC的概念•经典的HLA-Ⅰ类和Ⅱ类分子的编码基因、分子结构、组织分布和功能特点。•HLA复合体的多基因性和多态性。•MHC的生物学功能。•免疫功能相关基因及HLA与临床的关系。小结