01药品开发概述

1第一章药品研究开发概述张晋昕2011年9月22日2一、药品研究开发的特点（1）涉及学科多：化学、基础医学、临床医学、统计学、材料学等。投入高：1996年，美国，11.25亿美元/药开发周期长：平均11~15年/药，甚至20年（化合物筛选→批准上市）3一、药品研究开发的特点（2）成功率低：1万个合成的化合物中，进入人体研究月10个。I期临床试验淘汰30%，II期再淘汰50~55%，最后，只有1~2个获准上市。成功后的收益高：辉瑞1998年4月上市“盐酸西地那非”当年的销售额5.51亿美元，下一年6.17亿美元。国际多数公司将销售额的15~20%用于开发新药。（其他行业，全美均数3.9%）4我国的困境自主创新能力较差。2001年加入WTO之后，仿制药受限。5二、新药研究开发的流程发现苗头化合物→非临床研究→申请临床研究→I期临床试验→II期临床试验→III期临床试验→获得上市许可→IV期临床试验→不良反应监测和上市许可取消61.发现苗头化合物全世界每年有成万上亿的化合物接受药理活性筛选。多数为化学合成，部分来自植物、动物或人体提取的化合物分子。Computer-aid-design,CAD提高了筛选效率。筛选的效率低，缺乏主动性、创造性，结果不可预测；而活性化合物的分子修饰，疗效往往不超过先导化合物。新思路：组合化学、基因芯片高通量筛选。72.非临床研究或临床前研究过程：药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性、动物药理、毒理、药代动力学研究等。主要手段：动物实验，包括非临床药理学研究、药代动力学研究、毒理学研究。8动物实验的内容：非临床药理学：有药效？剂量-效应关系存在？新化合物在不同种属间表现的差异？有效剂量和治疗指数？药代动力学：吸收、分布、生物转化、排泄速率及程度。临床前毒理学：发现LD50，单次给药和连续给药的毒性剂量、确定安全剂量范围，毒副反应、“三致”效应、药物依赖性。93.申请临床研究临床前研究必须符合《药物非临床研究质量管理规范认证管理办法（试行）》，2007.04美国“研究新药申请（investigationalnewdrugapplication）”,IND申请。我国“药物临床试验批件申请”。104.I期临床试验新药初次用于人体；单一剂量→多个剂量。10~100健康志愿者。研究期间需住院，24h严密监护。初步的临床药理学及人体安全性评价，观测人体耐受情况（可接受的最大剂量及其不良反应）和药代动力学（吸收、分布、转化和排泄）。为制订给药方案提供依据。其中，动力学观察中用到数学建模和统计学分析。115.II期临床试验病人志愿者100~500例。初步评价疗效和安全性，了解患者的药代动力学规律，为III期临床试验提供研究设计和给药方案的依据。常用随机盲法对照临床试验。评估benefit/riskratio，明确是否进一步研究。头痛→脱发！不能接受。晚期癌症患者常接受毒性较大的药物。12以下情形需要中止研究不可接受的benefit/riskratio不良耐受性导致的过多不良反应生物利用度低导致疗效差或无效剂型不稳定或易分解生产投资超过预计的收益136.III期临床试验更大范围的病人志愿者。老人（耐受性差）、儿童（突变敏感性、迟发毒性和不同的药代动力学）的安全性。多中心临床试验，进一步评价疗效和安全性，计算benefit/riskratio。N足够大的RCT，randomcontroltrial。结果应有可重复性。对照：placebo或已上市药品。14III期临床试验的目标增加患者接触试验药物的机会，增加人数、增加用药时间。为不同患者人群确定理想的用药剂量方案。评价试验药物在治疗目标适应症时的总体疗效和安全性。157.获得上市许可用于技术评审的报告：对I~III期做总结，由研究者或/申办者撰写。药品监督管理部门：FDA，SFDA（Statefoodanddrugadministration）。技术评审耗时：数月~数年。通过后的批件：新药证书和生产文号。对境外生产的药物颁发进口注册证。较快的通过：癌症，艾滋病。16“新药申请”的含义SFDA《药品注册管理办法》（p.412~442）规定：新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册，按照新药申请的程序申报。178.IV期临床试验新药获准上市后，在广泛使用条件下考察疗效和不良反应。患者常常数以千计，不再经过严格选择和控制。重新认识benefit/riskratio。增加适应症——有的国家认为是“III期临床试验B”。18Seedingstudy/marketingtrial目的：推广产品，鼓励医生处方。做法：与同类竞争药品比较。缺陷：试验方案设计、实施及研究结果评价和报道上不够规范、科学。可行性：许多国家明令禁止。199.不良反应监测和上市许可取消上市后的安全性继续评价并非可有可无。尚需关注罕见的不良反应。开展者：开发厂家，或者药品监督管理部门委托的研究机构。确证药品引起一定的不良反应后，应修改说明书、增加警示语，或者限制药品使用范围。严重时，取消上市许可。20谁提出从市场撤销？官方，或者制药公司。罗氏1998，降压药Mibefradil,Posicor;拜耳2001，降胆固醇药BaycolCerivastatin。经济效益上给厂商带来灾难，社会效益给厂商带来社会责任感的正面形象塑造。重返市场的案例：1950‘s被禁用的反应停，在1998年6月被FDA批准用于治疗麻风性结节性红斑。21撤市的原因预料外的罕见不良反应。比预期更严重的毒性。发现了潜在的用药风险。联合用药或使用不当时容易产生很大风险。已有更为安全可靠的替代药物。