01 无菌药品现代概念设计要素及方案研讨(邓海根)

邓海根2010-10-30于成都浅谈概念设计的误区无菌药品现代概念设计要素及方案研讨无菌药品现代概念设计要素无菌药品现代概念设计要素及方案研讨及方案研讨内容内容内容•项目设计常规内容•概念设计内容示意-Concept•我国无菌药品与WHO的差别•对无菌药品概念设计的误区•示例1、2-冻干；小针•示例2-冻干/欧盟标准•小结正规项目设计-1正规项目设计正规项目设计--111.总体说明2.设计原则（按什么标准及规范）3.产品方案与建设规模（无产品难设计！）4.生产方法与工艺过程（工艺是设计核心）5.生产制度（二班还是三班制）6.物料计算7.主要工艺设备选用说明（CGMP要求？）项目设计内容-2项目设计内容项目设计内容--228.公用系统主要参数及消耗（体现在URS）9.工艺主要原材料消耗10.生产分析控制in-processcontrol/产品工艺11.平面布置-layout（满足法规及工艺要求）12.设备安装说明（体现在URS）13.仪表及自动控制（体现在URS）14.土建项目设计内容-3项目设计内容项目设计内容--3315.HVAC空调净化系统（体现在URS）16.公用工程：压缩空气、氮、水电汽、冷冻17.原辅包装材料及成品运输18.维修19.环境保护20.消防21.职业安全与卫生概念设计目录示例概念设计目录示例概念设计目录示例•ConceptualDesignDocument概念设计文件•ProjectDescription项目介绍•2.ProcessFlowDiagrams工艺流程•3.ProductionLayoutOptions生产布局的多种方案•4.RoomProgram房间表•5.ArchitecturalOptions建筑的多种方案•6.BuildingServices&Utilities建筑的公用工程•7.EnergySavingConcept节能概念•8.Staffing员工•9.CostEstimate成本•10.TimeSchedule进度表借鉴国际上成熟的经验借鉴国际上成熟的经验借鉴国际上成熟的经验•药品批准前检查–美国药品注册监管法规核心理念的窗口–药品批准前检查—解读成功注册的法规文件•FDA二十一世纪倡议：基干质量风险管理•指导设计科学合理的关键因素监管质量系统FDA工艺验证体系FDAFDA工艺验证体系工艺验证体系•本指南将工艺验证活动和产品的生命周期以及FDA的现行指南相结合（ICHQ8；Q9；Q10）•产品生命周期的概念与产品工艺开发，生产工艺的确认以及在日常商业化生产中保持受控制状态直接相关。•工艺验证指南提升药品生产现代化原理，并促进工艺改进、创新及科学研究。药品生产ICHQ10ICH/non-ICH课题包括注册材料，系统回顾总结和检查质量风险管理ICHQ9药品研发ICHQ8工艺验证概念在不断发展！对QbD理解的三步曲对对QbDQbD理解的三步曲理解的三步曲•70%的药品质量问题可追溯到工艺开发过程•研发过程的优劣直接决定最终产品的质量•新《药品注册管理办法》更强调申报资料的真实、准确和完整性•对药品质量理解的三个认识阶段：质量依赖检验生产保证质量质量源于设计产品质量控制策略风险控制持续改进工艺历史风险回顾审核投放生产工艺放大及技术转移原辅料设计空间产品/初步知识风险评估风险评估工艺设计空间了解工艺QRMQualityRiskManagement质量风险管理质量风险管理在研发/生产的作用质量风险管理在研发质量风险管理在研发//生产的作用生产的作用工艺开发产品开发设计空间监控参数或属性/特征工艺控制/PAT输入的工艺参数输入物料产品(或中间体)产品可变性降低可变性工艺波动降低产品质量的波动降低产品质量的波动降低产品质量的波动工艺(或工艺步骤)将风险管理融入工艺验证二类设计的区别及联系二类设计的区别及联系二类设计的区别及联系•概述设计–将各种管理规范的要求、工艺、现行设备的能力优化地组合–符合监管法规的要求–重心在生产工艺、平面布置及HVAC–合理、合法、科学、经济–具有前瞻性•详细设计–也称施工图设计–需按行业特殊要求及国家建筑设计标准，落实安全、环保、消防等方面的要求–通俗说来，它是工程上细化和全面落实概念设计的内容设计-确认的一篮子计划设计设计--确认的一篮子计划确认的一篮子计划确认活动PQ=性能试验用户技术要求即，项目的目标？功能设计/要领设计即你的概念是什么？性能确认试验计划运行确认试验计划即工厂验收安装检查计划包括管线仪表进行详细设计影响评估技术交底及设计技术沟通及设计详细设计即如何从工程上实现确认活动确认活动OQ=系统/设备调试IQ=完成安装并进行检查项目验证总计划指导工艺先导我国无菌药品与WHO比较我国无菌药品与我国无菌药品与WHOWHO比较比较•我国无菌药品标准•欧盟文字及格式•WHO的基本要求•大体可用等效采用的提法•～Equivalent•不宜提超过WHO标准或接近欧盟标准•总体基础较薄弱•差距•压差–WHO：10-15Pa–我国原是5Pa，网上是10Pa•密封可靠性要求–我国尚无胶塞密封检查要求，与C+A及B+A不平衡•培养基灌装（菌种等）•体系和实施水平VisioncontrolVisioncontrolVisioncontrolRejectCameraStopperedvialsfromfreezedrier由冻干箱传来全压塞瓶Cappedvialstosubsequentmachine已轧盖往下道工序缺陷品传感器铝盖景象检查并自动剔除示意图冻干机房灌装机更衣缓冲上瓶轧盖准备间清洗间灭菌前暂存灯检贴签包装工艺走廊配液更衣外洗缓冲冻干包装中控洗干烘更衣参观走廊设计中考虑气流的影响设计中考虑气流的影响设计中考虑气流的影响MM灭菌柜为降低风险，进B区的人物流应避免从一般区直接进入！WHOGMP2010WHOGMP2010WHOGMP2010•11.7更衣室应设计成气锁室，…应使用过滤空气有效地净化更衣室。更衣室最后阶段的级别（静态要求）应和所进入洁净区的级别一致。有时，将进入和离开洁净区的更衣室分开设置比较理想。一般情况下，洗手设施只能安装在更衣室的第一阶段。•气锁之间，或通道和更衣室之间，级别的变化不应超过一个，即D级通道可通往C级气锁，C级通道可通往B级气锁，经B级气锁进入B级区。更衣间应有足够大小，方便更衣。更衣室应装有镜子，以致人员离开更衣间时，能确认着装正确无误。WHOGMP2010WHOGMP2010WHOGMP2010•11.7Changingroomsshouldbedesignedasairlocksandusedtoprovidephysicalseparationofthedifferentstagesofchangingandsominimizemicrobialandparticulatecontaminationofprotectiveclothing.Theyshouldbeflushedeffectivelywithfilteredair.Thefinalstageofthechangingroomshould,intheat-reststate,bethesamegradeastheareaintowhichitleads.Theuseofseparatechangingroomsforenteringandleavingcleanareasissometimesdesirable.Ingeneralhand-washingfacilitiesshouldbeprovidedonlyinthefirststageofthechangingrooms.WHOGMP2010气锁WHOGMP2010WHOGMP2010气锁气锁•Thereshouldnotbeachangeofmorethanonegradebetweenairlocksorpassagesandchangingrooms,i.e.agradeDpassagecanleadtoagradeCairlock,whichleadstoagradeBchangingroom,whichleadstoagradeBcleanroom.Changingroomsshouldofasufficientsizetoallowforeaseofchanging.Changingroomsshouldbeequippedwithmirrorssothatpersonnelcanconfirmthecorrectfitofgarmentsbeforeleavingthechangingroom.•简单说来：C区更衣间应为D；B区的更衣则为C设计缺陷-先天不足设计缺陷设计缺陷--先天不足先天不足•工艺未优化–干热灭菌–冷WFI水的制备–配套的在结灭菌-SIP–水的计量方法不妥–过滤-SIP–冷冻时间缺乏优化的依据–有机溶媒的比例？•平面及其它缺陷–B区面积过大–B区设门框，难清洁–人员更衣集中通过一共用区，难控制污染–压差设置概念不明，（同一级区不必设置过多压差表）–人员操作过多ISPE-压差要求示意图ISPEISPE--压差要求示意图压差要求示意图AAA限于轧盖B-无菌操作区C-配制区D-清洗区E-外包区（无要求）C-E=30PaB-E=45PaA：风速要求B-C=15PaC-D=15PaD-E=15Pa451515153015~5网上公布：10Pa外包：不要求同一区：不要求对压差要求误解示例对压差要求误解示例对压差要求误解示例•压差误解示例如下：•0（室外）•10-20Pa•30-40Pa•50-60Pa•65-75Pa•80-90Pa•95-105Pa口罩不当口罩不当口罩不当•WHO20104.30…人员走动应控制至最低限度，…以避免过度剧烈的活动而散发过多的粒子和微生物。…考虑到操作人员所穿工作服的特性，洁净区内环境的温湿度不宜过高，以降低人员释放微生物的风险•这种口罩符合无菌药品生产要求？设计要避免操作污染风险设计要避免操作污染风险设计要避免操作污染风险SVP-平面方案示意SVPSVP--平面方案示意平面方案示意灭菌灭菌暂存清洗灭菌安瓿洗烘安瓿洗烘灌封灌封气锁穿衣消毒脱衣缓冲人员出接收接收穿衣穿衣洗衣脱,消脱,消气锁安瓿脱包传输安瓿接收暂存洁具物流走廊HVAC机房气锁此墙可有可无，宜酌情处理送风夹道示意图送风夹道示意图送风夹道示意图•基本要求(51条)：…洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应不低于10帕斯卡。•…无菌药品附录(6条)：…如采用机械连续传输物料时，应采用正压气流保护并监测压差…•安瓿进入，宜以压差或缓冲控制•安瓿从B级出，B区风机停，缓冲送风也停，如因瓶子小，传输不稳定，可加缓冲道•正确理解我国附录的要求！风管B区灭菌区过滤器非传送带部分C-万级B-百级冻干平面示意图冻干平面示意图冻干平面示意图灭菌装盒中央控制WFI公用系统冻干机配液B配液A缓冲WFI清洁备件缓冲更衣消毒洗瓶物流更衣脱衣清洗烘干备件库小瓶流向已轧盖小瓶半成品贮放轧盖装盒电气柜原料胶塞更衣灭菌机房包装灭菌干热工艺走廊工艺走廊机房A-局部小车脱穿洗灭菌准备洗衣FFU自循环净化-环境影响FFUFFU自循环净化自循环净化--环境影响环境影响HEPAClass10,100GradeBClass100GradeA局部保护距离HEPA3-6英寸灌装机小瓶传输装置•FFU是无系统送风的，如家用空调一样，打内循环。•FFU的空气取自本区，当它的取风口是敞开式的，置于送风的上侧面时：•送风量越大，抽风量也大，抽风将接近地面的风，以乱流的方式干扰B区原来设定的方向•由于设备原因，当A需人工干预时，此乱流可能给A带来污染风险，设计中应予考虑静压力箱分析气流形式原因-续分析气流形式原因分析气流形式原因--续续回风面积过小，高度过高送风偏大，抽风功率不足回风墙设计要概念清楚设计要概念清楚设计要概念清楚•什么是airbreak?•水池只需要水封•什么场合要用airbreak?•设备，连接方式可能导致微生物污染