MHC及其编码分子

2MHC分子的发现1939年，Snell发现小鼠红细胞血型抗原II与皮肤组织移植排斥有关，称为H-2分子(histocompatibility-2）。随后确定，小鼠近交系之间皮肤移植物的排斥由分布在不同染色体上的多个基因决定。1958年Dausset发现肾移植排斥的患者血清出现抗供者白细胞的抗体，用此抗体首次检测出人类移植抗原，并称为人类白细胞抗原（HLA分子）。Genetically,therejectionofgraftsdependsonbothMHCandminorHantigen(mH)loci各种动物都有MHC，人类的MHC统称为HLA基因复合体，小鼠的MHC称为H-2复合体。主要组织相容性复合体（majorhistocompatibilitycomplex，MHC）是位于脊椎动物某染色体上一组紧密连锁的基因群，其编码的分子在启动特异性免疫应答中起重要作用。MHC编码蛋白抗原的基因组MHC分子MHC编码的蛋白分子（抗原）第一节MHC结构及其多基因特性•多基因性是指MHC由一组位置相邻的基因座位组成，各自的产物具有相同或相似的功能。一、MHC结构（一）MHC在染色体上的定位•HLA基因复合体位于人第6号染色体短臂。•H-2复合体位于小鼠第17号染色体。（二）经典MHC-I类和MHC-II类基因结构经典HLA-I类基因包括B、C、A三个座位。经典HLA-II类基因包括DP、DQ、DR三个亚区组成。（三）两类等位基因表达具有共显性特点第三节MHC的多态性一、多态性：HLA是人体多态性最丰富的基因系统。二、多态性的产生及其意义赋予物种极大应变能力，使之能对付多变的环境条件及各种病原体的侵袭,是长期自然选择的结果。多基因性（polygeny）：指MHC由一组位置相邻的基因座位组成，各自的产物具有相同或相似的功能。多态性(polymorphism)：指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别。不同个体具有不同DNA序列，编码不同的蛋白分子。DPBDPADQBDQADRBDRAC4BC4ABfC2BCEAFGothersClassIIclassIIIclassI1102257284583175325592.........1885allelesIn22Loci--------DatauptoJuly20041241552•连锁不平衡（linkagedisequilibrium):分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率。北方汉族人群分属HLA两个II类基因座位的等位基因频率是：DRB1*0901:15.6%；DQB1*0701:21.9%它们同时出现在一条染色体上的理论值为:3.4%（0.034=0.1560.219）；但实际值为11.3%。后者明显增高，表明在自然选择的作用下，北方汉人中这两个等位基因经常连在一起，构成特定的单元型。单体型(haplotype):染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合。HLA分子的肽结合沟槽HLA-I类分子凹槽接纳8-10个氨基酸残基HLA-II类分子凹槽接纳13-17个氨基酸残基TLWVDPYLVLLDVPIAVSLLPAIVLYMNGTMSLMLLALLYLALWLFFGLDIIRPQPEDKELKNIEAEQCVKFTDRWDAPNTSLYYTKFTPEYLLTERYPTALADDPILVVVVVTSLKDKKLYKGPAYD123456789等位基因抗原肽氨基酸残基组成残基数抗原肽来源HLA-A*0201（I类）HLA-DRB1*0405（II类）99109991413141715蛋白磷酸酶389-397BCTI蛋白103-111IP-30信号肽27-35酪氨酸激酶369-377酪氨酸激酶1-9黑色素瘤抗原热休克蛋白68-81ras相关蛋白86-982微球蛋白83-96PKM2101-117组织蛋白酶C62-76核心序列残基（锚着位）核心序列残基非核心序列残基抗原肽与MHC分子相互作用的包容性共用基序xL/MxxxxxxL/V第四节MHC分子的生物学功能一、作为抗原提呈分子参与适应性免疫1.TCR对抗原肽和MHC分子的双重识别MHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽→形成MHC分子-抗原肽复合物→供T细胞识别→形成MHC–抗原肽-TCR三分子复合体→启动特异性免疫应答。