一次性无菌医疗器械产品质量现状与发展

天津医科大学天津医科大学顾汉卿顾汉卿一次性无菌医疗器械一次性无菌医疗器械指在疾病的预防、诊断、治疗过程中使用的经灭菌一次使用后即刻或一次使用一段有限时间后废弃的医疗器械。上世纪六十年代美国首先开发，针对中输血、输液、注射器具重复使用而导致诸多输液、输血的不良反应而设计。减少了不良反应的发生降低了医院的管理成本和管理风险一次性使用无菌输注器械•注射器•输液器•输血器•血袋•等一次性使用无菌介入器械•中心静脉导管•深静脉营养导管•造影导管•等一次性使用体外循环器械•氧合器•透析器•血浆分离器•体外循环管路•等敷料•纱布•烧伤敷料•溃疡敷料•抗菌敷料•等上世纪70年代末传入中国1987年卫生部颁发“关于推广使用一次性塑料输液器、输血器及注射器通知”目前国内已发展形成目前国内已发展形成一次性无菌医疗器械占医疗器械业产值的12%12%。全国输液器生产企业近300300家家，年产输液器约8585亿亿套套，国内销售约5555亿套亿套，年销售额达5050亿元亿元。全国注射器生产企业近160160家家，生产注射器约150150亿亿支支，国内销售100100亿支亿支，年销售额达4545亿元亿元。近十年，每年的增长速度超过20%20%。由此可见，一次性无菌医疗器械在我国医疗卫生保障中起着十分重要的作用。更应看到，从乡村基层医疗单位到大城市三甲中心医院，一次性无菌医疗器械是应用最广泛、与患者接触最多的医疗器械，因此，无论由于何种原因发生产品质量事故，其幅盖面之广、危害之大、产生的社会影响之久远是其他任何医疗器械无法比拟的。因此，全面了解我国一次性无菌医疗器械的质量现状并与国外情况对比，发现问题，分析原因，提出对策建议，对于促进我国一次性无菌医疗器械行业蓬勃健康地发展具有重要意义。近年来，国内多次发生一次性无菌医疗器械不良事件。例一：2007年某厂生产的人工心肺机体外循环管路在广东省中医院珠海医院儿童中使用，发生术后数名患儿发烧、肝功能异常的疑似不良事件。例二：2008年某厂生产的一次性静脉输液器，在广东肇庆市端州医妇幼保健院发生不良事件，患儿输液过程中出现头皮针接头处断裂在血管中。例三：2008年上半年国家不良反应中心报告，外周插入中心静脉导管在使用过程中出现接头处连接不良，出现导管断裂和滑脱进入血管的不良事件。例四：2009年7月广西食品药品监督管理局报告，“一次性使用血液灌流器”在3家医院使用过程中出现11例疑似不良事件，其中过敏性休克8例，皮肤瘙痒1例，胸闷和局部麻木2例。产品本身结构的设计缺陷产品本身结构的设计缺陷操作不当操作不当材料材料体外循环导管出现的问题可能和组装管路中使用的粘结剂的溶剂如：氯乙烷及使用的增塑剂有关。外周插入中心静脉导管，插入静脉端的结构与长度不当导致导管易发生断裂和滑脱。美国FDA认为，器械的不良事件70%同使用者操作不当有关，结构设计、材料不当仅占30%。调查发现，中心静脉导管滑脱和操作不当直接有关占总不良事件的25%；由于忽视对患者的教育与沟通，病人自行拔除占60%，病人移身不经意动作导致滑脱占15%。上述这些发生的不良事件不少应列入说明书中警示使用者和患者，特别是操作方法必须在说明书中明示。调查中还发现，有些情况虽未构成不良事件，但影响到对患者的治疗效果。集中表现为聚氯乙烯输药器具对药物的吸附及相关作用，导致输液中药物含量的下降或药品的质量发生变化。这主要和使用的材料聚氯乙烯及增塑剂邻苯二甲酸二异辛酯（DEHP）有关。产品说明书应明示本产品增塑剂为DEHP，还应列出易吸附药品的名称及吸附量，供临床输药时参考。此外，由于一次性无菌医疗器械生产工艺相对简单，许多配件较易购买，容易出现假冒产品。个别地方甚至回收销售废弃的一次性无菌医疗器械，对患者和社会造成极大的危害。通过与国外进行比较，国内在生产一次性无菌医疗器械产品方面还存在很大差距。在国外，一次性无菌医疗器械产品多系大公司采用机械化联动生产线进行生产，生产环境优化，产品质量保证体系完善，很少有小企业介入此类产品的生产。我国的情况则相反。参与一次性无菌医疗器械产品生产的企业数量多、规模小、分布广，要达到和国外企业同样的产品质量要求，必须进一步加强生产过程的风险控制。国产一次性无菌医疗器械产能严重过剩，导致一次性无菌输注器具的大部分产品供大于求，市场竞争激烈。由于产品同质化，价格战成为企业主要的竞争手段。为了降低成本，一些企业不执行产品的质量保障体系，不按产品标准控制产品质量和进行必要的检验，导致产品存在质量安全隐患；有的企业甚至使用劣质配件，随意降低生产环境条件，产品质量难有保证，直接威胁患者的健康。从行业的情况看，还存在诸如原材料标准不完善、灭菌工艺的有效验证、产品的生物学评价、输注器具与药品的相互作用等与产品质量直接有关的问题亟待解决。我国具有合格生产资质的一次性无菌医疗器械生产企业超过四百家，其中大型企业不足10%，90%以上是以手工操作为主的中小企业。以注射器生产企业为例，全国有156家生产注射器企业，拥有带针注射器产品注册证585份。以注射器生产企业为例，全国有156家生产注射器企业，拥有带针注射器产品注册证585份。其中年生产能力超过1亿支的企业有30多家，年生产能力超过10亿支的大规模企业仅有6-7家，即占总企业数不足5%的大型企业的产能占全国产能的40%。从近年一次性无菌医疗器械质量抽验结果看，产品不合格事件几乎100%发生在中小企业，尤以物理性能指标不合格为主，占63.5%。从2002年至2009年对一次性无菌输注器产品质量抽验情况看，2002年至2005年不合格事件发生率有明显下降的趋势；2005年至2008年基本趋于稳定，每年仅有3—6项不合格项；2009年又有上升趋势，上升至24项不合格。1.生产中存在大量手工操作。生产中存在大量手工操作。生产过程中的手工操作导致最终产品物理性能指标的质量难以控制。工人的技术水平决定产品质量，由于工人的流动性大，加上一些企业将产品出厂时上述指标的AQL值控制在2.5-6.5，只追求符合标准的低限，有的企业甚至认为这些指标并不涉及临床的安全指标，放宽了企业自身的内控质量要求，造成上市产品有一定比例的缺陷。2.产品检测方法存在缺陷。产品检测方法存在缺陷。国家抽检方案中检验数量及判定原则5（0，1）即抽检5个产品，若仅有小于一个有不合格判为抽检合格，与产品标准中的出厂控制这类指标的AQL值不匹配，容易造成不合格项的增加。3.为降成本随意减少原料用量。为降成本随意减少原料用量。近年来由于原材料价格大幅上涨，产品价格竞争日趋激烈，企业为了控制成本，减少原材料用量减少管材壁的厚度从而导致物理指标不稳定，增加了产品质量的不稳定性。4.随意更改原料品牌与供应商。随意更改原料品牌与供应商。由于原料价格的上涨，受利益驱动，企业随意更改原料的品牌与供应商，又不按质量体系的要求进行产品安全性的重新评价。这就可能导致在临床使用中存在一定的隐患与风险。5.执行产品质量控制体系存在漏洞。执行产品质量控制体系存在漏洞。一次性无菌医疗器械的质量保证是依赖于过程控制，而国家抽验只注重产品的抽验并没有对各企业的质量过程控制实际情况即质量体系进行检查与考核，使企业产品的质量问题没有从根本上加以纠正。6.对不合格产品心存侥幸。对不合格产品心存侥幸。一些企业不重视物理指标的监控，明知若干物理性能指标不符合标准要求，仍作为合格产品投放市场，存有侥幸心理，认为这些指标不影响产品的临床正常使用。过去常认为，生产一次性无菌医疗器械的企业大多规模小、技术水平不高，因此创新能力差，品种单调。尽管这些都是客观事实，但更应看到，行业内的许多专家、工程技术人员具有很高的创新积极性，关键是如何引导和创造技术创新的氛围和条件。例如几个优秀的专利：不渗透DEHP的输液器不渗透染料的避光输液器阻断气泡进入人体的输液器存在问题：研究成果转化为具体产品一、是开发的立项机会太少由于产品低价竞争，企业很难拿出更多的资金来支持开发；地方和中央的科研管理部门又觉得这些项目“水平太低”，“不值得”支持。因此，一些很好的技术方案和产品开发由于得不到支持而难以实现产业化，即使是发明专利也被束之高阁。实际上这类量大面广的产品，特别是一些共性技术的攻关课题。二、医疗器械产品注册方法应进一步完善目前上市申请要求过多，不分析创新内容的风险和获益，按一个模式去要求，不利于医疗器械，特别是一次性无菌医疗器械的技术进步，不利于改进产品和创新产品的开发。三、临床验证与试验过多对一次性无菌医疗器械，国外主要品种属于二类，由于许多产品的安全、有效性已为大量临床实践所证明，对一次性无菌医疗器械大多数产品它的安全、有效性能够依靠产品标准与过程控制来加以保障，临床验证与研究只有超大样品才有意义。国外的做法是采用实质等同的概念做实质等同分析申请豁免临床。产品上市后，开展大样本的四期临床，用临床跟踪来保证产品的安全。而我们都按三类产品要求去做，宜分类处理。既保证产品的安全、有效，同时加快产品上市速度。目前用于一次性无菌医疗器械的原材料最多的品种是聚氯乙烯（PVC）DEHPDEHP英文名:Di-(2-ethylhexylPhthalate(DEHP)中文名:邻苯二甲酸二(2-乙基己基）酯分子式:C24H38O4.CAS编号:117-81-7无色无臭液体。不溶于水，溶于乙醚，乙醇，矿物油等。近期国外的大量的研究证明DEHP具有一定的毒性，特别是对啮齿类动物的肝脏、肾脏及睾丸等生殖系统有毒性。警示性警示性新生儿应考虑使用替代产品；孕妇与儿童应考虑替代产品；输注脂溶性药品不要使用含DEHP的PVC材料；心脏移植、人工肝、人工肾、人工肺应考虑替代产品。警示性警示性新生儿应考虑使用替代产品；孕妇与儿童应考虑替代产品；输注脂溶性药品不要使用含DEHP的PVC材料；心脏移植、人工肝、人工肾、人工肺应考虑替代产品。尽快找到DEHP的替代材料；尽快找到PVC的替代材料；在没有找到更好替代材料的前提下，必须弄清楚DEHP增塑的PVC材料对各种药物（特别是脂溶性药物）的吸附量和吸附时间，为今后改进以聚氯乙烯为主要原料的一次性无菌医疗器械生产工艺提供依据。PVC材料使用后作为医疗废物如何处理也是一个值得研究的课题，因为这些材料目前采用燃烧的方法会产生有害气体，如二噁英有致癌作用，为环保所不允许的，无害综合利用的解决方案，亟待解决。PVC术也是重要的课题。PVC医疗废物的无害处理技术也是重要的课题。应开展不同灭菌方法的技术要求和评价方法研究，特别是一些新的灭菌方法，如电子束灭菌方法的验证研究。加强一次性无菌医疗器械的灭菌方法验证。应开展不同灭菌方法的技术要求和评价方法研究，特别是一些新的灭菌方法，如电子束灭菌方法的验证研究。术和计算机辅助成型与加工技术，完善制造高端用品的加工技术方法。改进一些精密加工技术和计算机辅助成型与加工技术，完善制造高端用品的加工技术方法。的开发与应用。四是加强产品结构链的研究。加快表面修饰技术的开发与应用。四是加强产品结构链的研究。加强产品结构链的研究。例如，一个大型、中型、小型一次性无菌医疗器械生产企业，生产输注器具应当如何设计产品结构（指不同需求的产品）。加强产品结构链的研究。例如，一个大型、中型、小型一次性无菌医疗器械生产企业，生产输注器具应当如何设计产品结构（指不同需求的产品）。材料是生产合格一次性无菌医疗器械的关键，必须从原材料的性能到标准等各个方面更好地加以控制。进一步把好生产原料关。合格的原材料是生产合格一次性无菌医疗器械的关键，必须从原材料的性能到标准等各个方面更好地加以控制。企业反映最多的是目前国内的招标制度。设立招标制度，初衷是为了减少医疗费用的开支。但如何执行招标制度，以达到预定的目标，则是需要从实施方案上加以科学设计。从目前招标制度的实施结果看，老百姓没有得到实惠，生产企业也没有多得实惠。大多数企业认为，不对产品进行必要的技术评估、价格评估，实行片面降低价格招标的政策，不利于产业的发展，同时最终会