0233 从药理作用机制角度看中西药干预防治化疗性静脉炎

国家自然科学基金课题（30973593），上海市卫生局中医药科研基金课题(No.2008Y001A)，上海市卫生局科研课题(No.2008055)。1徐州医学院临床药学专业2010届本科实习生；*通讯作者：[e-mail]1从药理作用机制角度看中西药干预防治化疗性静脉炎牟金金1,周佳,张莹1,王卓*（第二军医大学长海医院药学部,上海200433）摘要：化疗性静脉炎发病机制复杂，近年来临床实践中总结摸索出不少行之有效的干预措施。本文以病因机制和药理作用机制为主线,综述目前临床上用于防治化疗性静脉炎的中西药。关键词：化疗性静脉炎；发病机制；中西药；药理作用Preventionandtreatmentofchemotherapy-inducedphlebitisbyChineseandWesternmedicineintheperspectiveofpharmacologicalmechanismMOUJinjin,ZHOUJia,ZHANGYing,WANGZhuo(DepartmentofPharmacy,ChanghaiHospital,SecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200433)Abstract:Pathogenesisofchemotherapy-inducedphlebitisiscomplicated,however,inrecentyears,medicalworkerssummedupalotofeffectiveinterventionmeasures.Inthispaper,ChineseandWesternmedicineforthepreventionandtreatmentofphlebitisarereviewedaccordingtopathogenesisandpharmacologicalmechanism.KeyWords:chemotherapy-inducedphlebitis;Pathogenesis;ChineseandWesternmedicine;pharmacologicalmechanism2化疗性静脉炎是化疗药物临床应用中常见的一种并发症,多因输入浓度较高、刺激性较大的药液或静脉内置管时间较长而引起局部静脉壁的化学性炎性反应,也可因输液过程中无菌操作不严或血管反复多次穿刺引起局部静脉的感染。如何减轻化疗药物所引起的静脉炎并使之降到最低限度,对保证病人健康的心理状态,顺利完成治疗具有重要意义。近年来临床针对化疗性静脉炎的防治进行了不少的研究,也取得了不错的效果。但是,对于化疗性静脉炎的具体发生机制及防治药物的确切作用机制则有待进一步深入研究。本文据现有研究成果,以病因机制和药理作用机制为主线,对目前临床上用于防治化疗性静脉炎的中西药进行归纳总结。1中西医防治化疗性静脉炎的不同机制西医学认为,导致化疗性静脉炎产生的机制有如下几个方面:①直接毒性作用:化疗药物作用于细胞代谢周期的各个阶段,在杀伤肿瘤细胞的同时,对正常的细胞和组织亦有一定的损伤,可以使血管内皮细胞坏死脱落。②药物引起血浆pH值改变:血浆正常pH值为7.35～7.45,超过此范围无论是偏酸、偏碱,都可以干扰血管内膜的正常代谢和机能,而发生静脉炎。③与I型变态反应有关的过敏症状:阿霉素、环磷酰胺、氟尿嘧啶、丝裂霉素、顺铂等均易引起过敏反应,使血管通透性增加,药液外渗导致静脉炎。④机械刺激和损伤:长期输液或静脉注射给药,使静脉内膜发生一定程度的损伤,导致静脉内膜炎。⑤药物刺激:药物浓度高,输入速度快,超过了血管缓冲应激的能力,或在血管受损处堆积,均可使血管内膜受刺激导致静脉炎。⑥操作不当:如在同一静脉反复应用[1]。⑦局部炎症:加药环境的污染、溶液中不溶性微粒的作用[2-4],使得微粒进入血管,刺激损伤内壁,产生组织水肿,形成炎症。⑧高凝状态:[5]恶性肿瘤患者易出现继发性高凝状态,化疗药物可引起组织因子释放,纤溶活性受抑制,加重了肿瘤患者血栓性静脉炎形成。中医学上,化疗性静脉炎属“脉痹”、“恶脉”、“蹁病”等范畴,其局部症状表现为发红、肿胀、灼热、疼痛,沿静脉走向出现条索状红线,或触之有条索状硬结。中医认为,化疗药物为热毒之品,直接伤及血脉,输液过程中,穿刺伤及局部脉络,导致瘀血阻滞,血行不畅,不通则痛；气血运行不畅,津液输布受阻则肿胀；瘀血内蕴,蕴久化热,则局部发热、发红[6]。此为化疗性静脉炎的中医病因病机。2防治化疗性静脉炎的西药2.1血管扩张剂3这类药可松弛血管平滑肌,保持局部血管呈扩张状态,加大局部血流量,稀释化疗药物浓度,以减少静脉炎的发生。徐静[7]等研究发现硝酸甘油可提高静脉穿刺的成功率,同时在一定程度上有效避免或减少静脉炎的发生。2.2局部麻醉药通过局部封闭,可降低局部血管脆性,从而减轻或阻止液体的外渗及疼痛反应,缓解血管痉挛,改善缺血缺氧状态,而且有利于渗出物的吸收,减轻局部损伤。利多卡因是穿透性强、弥散性能好、性质稳定、无积蓄性的局麻药物。临床常用于浸润、表面、喷雾麻醉,也可随药敷贴。该药局部湿敷可以引起周围毛细血管扩张,局部血流加速,从而改善局部血液循环,纠正组织缺氧等作用。郑玲[8]通过临床对照实验表明0.5%利多卡因湿敷对化疗性静脉炎有一定的疗效。2.3糖皮质激素在化疗性静脉炎的治疗中,糖皮质激素具有稳定生物膜,阻止致炎、致痛、致敏物质释放的作用,同时能够降低局部毛细血管的通透性,改善小血管的微循环,减轻炎症扩散,促进组织修复。2.3.1地塞米松:地塞米松能稳定溶酶体膜,增加肥大细胞颗粒的稳定作用,使致炎物质如组胺、缓激肽、5-羟色胺的释放减少,抑制过敏性炎症的效应,增加细胞对各种刺激的耐受性。有研究报道,化疗前静脉注射地塞米松,可使静脉反应及疼痛率降低[9]。2.3.2糠酸莫米松乳膏(艾洛松软膏):赵桃月[10]研究表明,采用本品外敷穿刺静脉周围的皮肤并辅以按摩2min促进药物吸收,可明显降低和减轻化疗后发生静脉炎的频率和程度。2.4抗凝药肝素钠注射液肝素通过与抗凝血酶Ⅲ结合,而增强后者对活化的Ⅱ,Ⅸ,Ⅹ,Ⅺ和Ⅻ凝血因子的抑制作用,阻止血小板凝集和破坏,妨碍凝血激活酶的形成；阻止凝血酶原变为凝血酶,妨碍纤维蛋白原变成纤维蛋白,起到抗凝血作用。何美云[11]等在静脉注射化疗药物时穿刺处采用肝素液外敷,取得了满意的效果。2.5西咪替丁[12]血管内皮细胞表达H2受体,后者介导组胺等血管活性物质的释放,使血管通透性升高,而西米替丁为H2受体抑制剂,可减少药物从血管渗出,降低静脉炎的发生。Vassilomanolakis等观察118例接受NVB化疗的病人,预先在静滴前应用西米替丁4200mg静注,与行单纯化疗的对照组比较有显著差异(P0.005)。西咪替丁预防NVB所致静脉炎有效率达94%。2.650％硫酸镁溶液联合喜疗妥软膏梁立敏[13]等50％硫酸镁溶液联合喜疗妥软膏预防化疗性静脉炎取得了良好的效果。应用50％硫酸镁溶液湿敷患处皮肤,主要是利用50％硫酸镁的高渗作用消炎祛肿。喜疗妥软膏的活性成份是多磺酸基粘多糖,能迅速穿透皮肤,抑制组织中蛋白质分解酶及透明质酸酶的活性,促进水肿与血肿的吸收,抑制血栓形成和生长,促进局部血液循环,刺激受损组织再生,有抗炎、抗渗出和促进伤口愈合的作用。2.7复方高渗糖[8]即用50%葡萄糖15ml,维生素B12250μg,地塞米松5mg混合湿敷。高渗糖因其渗透压大可减轻炎症渗出,缓解局部肿胀等炎症反应,有利于创伤愈合；维生素B12则可以通过局部神经感受器及痛觉中枢阿片受体达到镇痛作用[14],同时还参与蛋白质、脂肪、糖的代谢,保护支持营养神经鞘和血管内皮的功能,从而起到抗神经炎作用,并修复皮肤、黏膜上皮细胞及血管内皮细胞。地塞米松为肾上腺皮质类激素,能减轻炎症早期所引起的渗出、水肿、毛细血管扩张、白胞浸润及吞噬反应,从而改善红、肿、热、痛等炎症反应,也可抑制炎症后期毛细血管增生和成纤维细胞增生,延缓肉芽组织增生,可以防止粘连及瘢痕形成。临床对照实验结果显示其疗效优于0.5%利多卡因湿敷和33%硫酸镁湿敷。2.8山莨菪碱加普鲁卡因外用[15]山莨菪碱对局部静脉的防护机制为:①改善毛细血管再灌注,抵制氧自由基引起的损害；②有助于减轻炎症介质IL-6及TNF-α等细胞因子mRNA的过量表达、产生及其介导的炎症反应；③能阻断乙酰胆碱、组织胺、儿茶酚胺等活性物质的受体,从而解除毛细血管前括约肌痉挛,达到改善微循环的目的；④能抑制血栓素A2的合成,而血栓素A2具有强烈的收缩血管及引起血小板聚集的作用,改善微循环；⑤能对抗微血管痉挛,抑制粒细胞和血小板聚集,提高细胞免疫功能及外周血中补体含量,增强网状内皮系统的吞噬作用,达到增强自身抵抗力、减轻毛细血管损害、减轻渗出、水肿及炎症的目的。2.9维生素E胶丸外用[16]5取口服维生素E胶丸(每丸100mg)1～2粒(视皮肤颜色而定),用针头刺破取出内液,直接涂于变色皮肤处,再用玻璃棒或针梗轻轻涂匀,外盖塑料薄膜,以免被衣服擦掉,影响药效。维生素E又名生育酚,是重要的生理性抗氧化剂,具有明显抗氧化作用,能降低组织对氧的消耗,增强线粒体功能,影响核酸代谢和多种酶功能。2.10康惠尔水胶体敷料康惠尔水胶体敷料的主要成分是黏性材料、水胶体(羧基纤维素钠)及人造弹性体等。其中水胶体是敷料具有吸收性能的基础,起到局部润滑和隔离作用,其可削弱成纤维细胞活性,保持敷料下皮肤干燥,减少菌落生长。惠尔水胶体敷料粘贴后成为闭合环境,可形成低氧张力,刺激释放巨噬细胞及白细胞介素,促进局部血液循环,加速炎症消退。王彦芝[17]等应用康惠尔水胶体敷料治疗化疗性静脉炎,较之硫酸镁冷敷有较多的优点。3防治化疗性静脉炎的中药3.1药用植物3.1.1鲜扶桑鲜扶桑叶为锦葵科植物朱槿的叶,含蒲公英赛醇乙酸酯和β-谷甾醇,性甘、平、无毒,具有凉血解毒、消肿、清热利水的作用[18]。扶桑叶与赤砂糖混合外敷治疗静脉炎效果良好[19]。3.1.2芦荟将新鲜芦荟叶片在穿刺点上方2cm处外敷,外面覆盖纱布并用胶布固定。每次使用1块(约15×5cm大小)；2h更换1次,直到化疗结束。较之不用药组,其疗效有显著性差异,P0.01。芦荟属百合科常绿植物,含有大量蒽醌类化合物、能改善免疫功能,增加白介素,具有清热、消除毒素、消除有毒自由基、促进细胞再生和伤口愈合等作用。如大黄素苷是蒽醌类化合物的最基本成分之一,具有抗炎、抑菌及杀菌等功能,能减轻平滑肌细胞的增殖,减轻血管损伤后再狭窄的内膜增生。芦荟中的缓激肽酶、植物凝血素、异柠檬酸、活性水、芦荟素、乌鲁新等可起到抗菌消炎,促进细胞受损组织再生修复的作用[20]。3.1.3仙人掌仙人掌性味苦、寒；入心、肺、胃三经,具有行气活血、清热解毒、消肿止痛之功[21]。有研究[22]证明仙人掌外敷治疗药物性静脉炎,效果显著,既能很快止痛又能迅速消肿,其详尽机制尚待深入研究,可能为仙人掌消肿散积,活血止痛之功效。63.1.4马铃薯马铃薯含有大量的淀粉、糖类、蛋白质、脂肪、纤维素、龙葵素、乳酸、柠檬酸及维生素B1、B2、B12,维生素C,微量胡萝卜素,并有钙、磷、铁等无机盐多种营养成份。其中龙葵素具有缓解痉挛,减少渗出作用；维生素B12为细胞合成核酸过程的重要辅酶,对粘膜上炎细胞及血管内皮细胞具有修复再生功能；同时维生素B12还可以通过局部神经感受器及痛觉中枢阿片受体达到镇痛作用,维生素C可促进结缔组织中细胞间质合成,抑制透明质酸和纤维素溶解酶,保持细胞间质完整,增加毛细血管致密度,降低其通透性、脆性[23]。林碧荷,郑翠飞[24]进行了新鲜马铃薯片外敷治疗化疗性静脉炎的临床研究,疗效显著。3.1.5马齿笕将鲜马齿笕10-15g洗净,捣烂用淀粉调和成糊状,在冰箱冷藏至4℃左右。在穿刺点上方3cm处由近及远面积以4cm×8cm大小外敷。10h后可去除。也可坚持到下次用药。1次／d,疗程内每天应用。疗效显著优于不用药组[25]。马齿苋含有多种药物成分[26]:三萜