03药物工艺路线的设计和选择

任务03药物工艺路线的设计和选择Thedesignandchoiceofthedrugmanufactureroute刘文彦一、理想的药物工艺路线化学合成途径简易；原辅材料种类少、易得；中间体纯度高，易分离、易保存；易于控制反应条件；安全无毒设备条件要求不苛刻；无（高温、高压、高真空、超低温）三废少，易处理操作简便，易达到药用标准；收率佳、成本低。【中间体】中间体intermediate又称有机中间体。用煤焦油或石油产品为原料以制造染料、农药、医药、树脂、助剂、增塑剂等的中间产物。中间体是指半成品，是生产某些产品中间的产物，比如要生产一种产品，可以从中间体进行生产，节约成本。药品生产需要大量的特殊化学品，这些化学品原来大多由医药行业自行生产，但随着社会分工的深入与生产技术的进步，医药行业将一些医药中间体转交化工企业生产。医药中间体属精细化工产品，生产医药中间体目前已成为国际化工界的一大产业。二、药物生产工艺路线的设计和选择程序1、对类似化合物进行国内外文献研究2、优选一条或几条技术先进、操作性强、设备条件容易解决、原辅材料有可靠来源的技术路线。3、写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线的对比试验）三、工艺路线设计与选择的研究对象1、即将上市的新药。2、专利即将到期的药物。3、畅销药物（常量大应用广泛的药物）。四、药物工艺路线的设计有机合成设计相关要素一.基本骨架1.碳链增长2.缩短碳链3.构成环架二.功能基（官能团）的运用三.立体化学合成路线设计一.方法二.结构剖析三.切断及策略四.各类化合物的合成药物结构的剖析药物剖析的方法：1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析时，应首先分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清这功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法；4）功能基的引入、变换、消除，反应中心的活化与保护；5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。【手性】：这种情形像是镜子里和镜子外的物体那样，看上去互为对应。由于是三维结构，它旋光异构们不管怎样旋转都不会重合，如果你注意观察过你的手，你会发现你的左手和右手看起来似乎一模一样，但无论你怎样放，它们在空间上却无法完全重合。如果你把你的左手放在镜子前面，你会发现你的右手才真正与你的左手在镜中的像是完全一样的，你的右手与左手在镜中的像可以完全重叠在一起。实际上，你的右手正是你的左手在镜中的像，反之亦然。所以又叫手性分子。在化学中，这种现象被称之为“手性”(chirality)。几乎所有的生物大分子都是手性的。两种在分子结构上呈手性的物质，它们的化学性质完全相同，唯一的区别就是：在微观上它们的分子结构呈手性，在宏观上它们的结晶体也呈手性。作为生命的基本结构单元，氨基酸也有手性之分。也就是说，生命最基本的东西也有左右之分。五、路线设计的主要方法基本内容：主要是针对已经确定化学结构的药物或潜在药物，研究如何应用化学合成的理论和方法，设计出适合其生产的工艺路线。意义：具有生物活性和医疗价值的天然药物，由于他们在动植物体内含量稀少，不能满足需求，因此要合成或半合成。全合成：以化学机构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制得复杂化合物的过程。半合成：由具有一定结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合物的过程。五、路线设计的主要方法1、追溯求源法（倒推法）2、类型反应法3、分子对称法4、模拟类推法1.追溯求源法逆向合成设计逆合成分析法:合成等价物，合成子切断策略切断：目标化合物结构剖析的一种处理方法，目标产物中有价键被打断，形成碎片进而推出合成所需要的原料（“能和的地方才能切”，合时目标，切实手段）合成子：已经切断的分子的各个组成单元，包括电正性、电负性和自由基形式。合成等价物：具有合成子功能的化学试剂，包括亲电物种和亲核物种。过程1、宏观判断2、初步剖析3、目标分子基本骨架的切断4、合成等价物的确定与再设计5、重复2.分子对称法简化反应减少原料缩短路线肌肉松弛药肌安松CHBrC2H5CHC2H5CHC2H5CHC2H5CHC2H5O2NNO2CHC2H5CHC2H5NH2NH2CHC2H5CHC2H5I(CH3)3NN(CH3)3I2FeH2O,FeCH3I,CH3OH肌安松3，4－二苯已烷双－对三甲基季铵二碘3.类型反应法有机化学反应与有机合成方法一.基本骨架:C-C键的形成1.碳链增长2.缩短碳链3.构成环架二.功能基（官能团）的运用三.立体化学布洛芬合成路线5类27条异丁基苯（7）异丁基苯乙酮（异丁基苯丙酮）（11）异丁基苯丙酮（3）对溴代异丁基苯（4）异丁基苯甲醛异丁基甲苯OHOOBrO4.模拟类推法联想杜鹃素---二氢黄酮黄连素—巴马汀环丙沙星—诺氟沙星类比相关反应的了解NOOOO+NOOOO+模拟类似化合物的合成方法也称文献归纳法。CHCH3OCOOHCHCH3CHCH3CH3COOHCH3OCHCH3COOHCHCH3COOO2-Ca2＋●H2O布洛芬酮基布洛芬奈普生苯氧布洛芬钙苯丙酸类抗炎药共同化学结构特点：2位芳香基取代丙酸黄连素（Berberine)的合成路线设计具有二苯并[a,g]喹啉母核含有异喹啉环的特点。OONOMeOMeNOMeOMeMeOMeONOMeOMeMeOMeONN+Cl-黄连素+OH-+1/2SO42-巴马汀延胡索素乙素4H-喹啉ag二苯并喹啉1969年Muller等发表了巴马汀的合成法NH2MeOMeOOMeOMeCHONCHMeOMeOOMeOMeNMeOMeOOMeOMeMeOMeOOMeOMeNMeOMeONHOMeOMeCHOCHO+还原，HCOOH++ClO4-●HClO4祛痰药杜鹃素（Farreol）和紫花杜鹃素（Mateucinol）都属于二氢黄酮类化合物。OOCH3OHCH3OHOR杜鹃素R＝H紫花杜鹃素R＝CH3CH3OHOHCH3OHROCHCHCOClROCHCHCOOHOOROCH3OHCH3OHCH3OHOHCH3OHCOCH3ROCHOCHCHOHOROCH3OHCH3OH,AlCl3,PPA或150℃，H3BO3CH3CN,ZnCl2Hoesch-Houben反应R＝H(2-45)R=CH3(2-46)5、文献归纳法积累文献，有用信息进行甄别，分析、归纳、组合。