04(专)影响药物效应的因素

1第四章影响药物效应的因素Factorsaffectingdrugresponse药理学总论讲授内容：机体因素药物因素学习要求�掌握耐受性，耐药性，药物依赖性，协同作用，拮抗作用的概念。�熟悉年龄和性别、功能和病理状态及遗传因素对药物作用的影响。�了解个体差异，种属差异，剂量和剂型，药物相互作用对药效学的影响。�药物因素�剂型�剂量�给药途径�给药间隔和疗程�合并用药�机体因素�生理因素（年龄、性别、妊娠、精神等）�病理因素（疾病）�遗传因素�特异质反应�环境因素（吸烟、饮酒、食物）第一节机体因素一、年龄1.婴幼儿药理学特点：�药动学新生儿药物与血浆蛋白的结合率低，婴儿血脑屏障的功能较差药物t1/2明显延长。�药效学婴儿对某些药物反应有不同的特点，如：四环素、氯霉素、吗啡。小儿药物常用量计算小儿剂量(mg)=每平方米用药量(mg/m2)×体表面积(m2)体表面积(m2)=体重(kg)×0.035+0.1或=(年龄+5)×0.07表4-1小儿药量按成人剂量折算表小儿年龄相当于成人用量的比例初生~1月1/18~1/141月~6月1/14~1/76月~1岁1/7~1/51岁~2岁1/5~1/42岁~4岁1/4~1/34岁~6岁1/3~2/56岁~9岁2/5~1/29岁~14岁1/2~2/3�药动学1).血浆蛋白含量降低2).肝功能下降3).排泄是影响老年人药动学的最重要因素�药效学1).个体差异较大,易引起药物毒副作用2).对药物的耐受性相应也较差3).老年人的用药剂量，一般为成年人剂量的3/4左右。2.老年药理学特点二、性别妇女受月经、妊娠、分娩、哺乳期等影响，选择药物要注意。1.如在妊娠的最初三个月内，禁用抗代谢药、激素等能引起致畸的药物；2.临产前禁用吗啡等镇痛药，因可抑制胎儿的呼吸。3.哺乳期用药避免用影响婴儿的药物。因有些药物可进人乳汁。三、遗传因素1.遗传多态性药物转运蛋白、药物代谢酶、受体的遗传多态性是导致药物反应个体和群体差异的重要因素。2.药物反应种族差异遗传、环境乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶多态性饮酒（乙醛脸红、心悸等）乙酰化代谢多态性异烟肼异烟肼尿中血药浓度显效t1/2(h)不良反应中国人白种人快代谢型乙酰化多低慢0.5-1.5肝50%慢代谢型原型多高快2-3神经系统26%50-60%四、特异质反应Idiocyncrasy:是性质异常的药物反应，通常是有害的，甚至是致命的。与剂量无关。葡萄糖6磷酸脱氢酶缺乏者+磺胺溶血五、疾病状态低蛋白血症者游离药物肝病者药物代谢慢，t1/2前药不能活化，治疗失败肾病者药物排泄，t1/2，蓄积六、心理因素－安慰剂效应安慰剂(placebo)指由本身没有特殊药理活性的中性物质如乳糖、淀粉等制成的外形似药的制剂。药理学效应非特异性药物效应非特异性医疗效应自然恢复安慰剂绝对效应安慰剂效应七、长期用药引起的机体反应性变化1.耐受性（tolerance）连续用药后机体对药物的反应性降低的现象。停药消失，再次用药又发生。2.快速耐受性(tachyphylaxis)在短时间内连续用药几次，其疗效降低或消失的现象。3.交叉耐受性(crosstolerance)指对一种药物产生耐受性后，应用同一类药也出现耐受性。4.耐药性（drugresistance，抗药性）：在反复用药时病原体或肿瘤细胞等对药物敏感性逐渐降低的现象。5.依赖性（dependence）某些CNS药物具有的一种特性，长期应用此类药物后，机体对药物产生了生理性的或是精神性的依赖和需求身体依赖性长期使用依赖性药物将使机体产生一种适应状态，这时必须有足够量的药物，才能维持机体的正常功能状态，若突然断药，生理功能就会发生紊乱，出现戒断症状精神依赖性又称心理依赖性，是一种特殊的精神效应，产生对用药的渴求craving，是一种强化效应reinforcingeffect，这种欲念强迫用药者不顾一切地去不断寻求毒品以满足自己的欲望吗啡戒断症状出汗头痛腹泻震颤抑郁衰弱肌痉挛寒战渴求药物兴奋失眠震颤流泪流涕腹泻虚脱意识丧失等6.停药症状（withdrawalsymptoms，停药综合征～sydrome）长期反复用药后突然停药时发生。19�1.药物剂型影响吸收一、药物制剂和给药途径口服－片剂/胶囊/口服液注射－水剂/乳剂/油剂缓释剂slowreleaseformulation控释剂controlledreleaseformulation生物利用度第二节药物因素效应无效量无效最小有效量治疗作用常用量安全范围极量毒性作用最小中毒量死亡中毒量致死量�2.剂量量—效关系利多卡因硫酸镁�吸收速度顺序：静脉吸入舌下直肠肌内注射皮下注射口服皮肤�3.给药途径:胰岛素－餐前催眠药－睡前糖皮质激素�4.给药间隔和疗程816248血浆氢可浓度时间(h)1、联合用药：把2种或2种以上药物同时或先后序贯应用的治疗方案。2、联合用药的目的：增强疗效，减少毒副作用，降低剂量，延缓抗药性产生。二、联合用药及药物相互作用药物相互作用1.药效学的相互作用(1)药物在体外的相互作用，配伍禁（incompatibility）(2)药物在体内的相互作用药效学的相互作用：效应增强（相加、协同）和药效减弱（拮抗）�协同作用（synergism）合并用药作用增加，包括相加作用和增强作用。�相加：两药合用的效应是两药分别作用的代数和，1＋1＝2�增强：两药合用的效应大于两药分别作用的代数和，1＋12�拮抗作用（antagonist）合并用药效应减弱，两药合用的效应小于两药分别作用的代数和。2.药动学的相互作用(1)影响药物吸收（四环素+Fe2+、Ca2+发生络合）(2)竞争与血浆蛋白结合（阿司匹林+香豆素类）(3)影响肝药酶活性(4)对药物在肾脏排泄的影响（竞争性抑制）药效学相互作用苯二氮卓类+乙醇中枢抑制磺胺+TMP抗菌作用呋塞米+氨基糖苷类耳毒性ACEI+留钾利尿药高血钾吸收�四环素+金属离子吸收�抗酸药+酸性药物吸收分布�华法林+甲苯磺丁脲出血药效学相互作用代谢�苯巴比妥+可的松药效�西米替丁+地西泮药效毒性排泄�NaHCO3+巴比妥类排泄�丙磺舒+青霉素排泄药效学相互作用