06(本)胆碱受体激动药

11第六章拟胆碱药Cholinoceptoragonists外周神经系统2讲授内容：胆碱受体激动药抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药3知识回顾：4●M样作用：抑制心脏，血管扩张，内脏平滑肌收缩、瞳孔缩小，腺体分泌增加。●N样作用：神经节兴奋、骨骼肌收缩、肾上腺髓质分泌增加等。5前瞻思考?1.乙酰胆碱的药理作用?2.毛果芸香碱的药理作用、临床应用及不良反应?6定义：指与胆碱受体结合并激动该受体，产生与ACh相似作用的药物。第一节胆碱受体激动药7胆碱受体激动药分类：直接作用（受体）M激动药？N激动药？M、N激动药？间接作用（抑制AChE）易逆性难逆性？？8一、M、N胆碱受体激动药该类药作用与Ach相似，对M、N胆碱受体均有激动作用。主要包括乙酰胆碱、卡巴胆碱等。9一、M、N胆碱受体激动剂CH2CH2C-O-CH3N+CH3CH3CH3O乙酰胆碱10特点：□胆碱能神经释放的递质;□作用广泛,对M、N受体选择性差;□性质不稳定,极易被胆碱酯酶水解;□无临床实用价值;□药理研究重要工具药。乙酰胆碱(Acetylcholine，ACh)11乙酰胆碱(Acetylcholine，ACh)【药理作用】一）M样作用(小剂量iv)1．心血管系统□血管扩张作用：a.+M3-R→EDRF(NO)↑→血管平滑肌细胞松弛b.激动交感神经突触前膜M1受体→NA释放↓？12□负性频率：减慢心率；□负性传导：减慢房室结和普肯耶纤维传导；□负性肌力作用；□缩短心房不应期。132．支气管、胃肠道---兴奋3．泌尿道---膀胱平滑肌蠕动↑，逼尿肌收缩，最大自主排空压力增加，膀胱三角区和外括约肌舒张，排尿↑4.眼ACh局部滴眼时，可致瞳孔收缩。5．腺体---分泌增加。14二）N样作用---剂量稍大（+）N1--（+）N2--骨骼肌兴奋过大剂量----神经节从兴奋→抑制心脏兴奋、血管收缩、血压↑胃肠道、膀胱平滑肌收缩，腺体分泌↑1510三）中枢作用外源性Ach不易通过脑屏障（BBB)，对中枢作用不明显。16卡巴胆碱CH2CH2C-O-NH2N+CH3CH3CH3O17卡巴胆碱(眼科局部用药)毒性大【临床应用】1、青光眼（滴眼）2、术后肠胀气和尿潴留（皮下）18醋甲胆碱可被AchE水解，水解较慢，作用较长。对心血管系统作用明显，副作用多。氯贝胆碱不易被AchE水解。对胃肠平滑肌及膀胱逼尿肌的作用强，对心血管作用弱。19□胆碱脂类药物药理特性比较药物对AchE阿托品M样作用N样作用用途敏感性拮抗作用心血管胃肠道膀胱眼Ach+++++++++++++++工具药卡巴胆碱-+++++++++++++术后腹气胀、尿潴留青光眼醋甲胆碱++++++++++++++口腔黏膜干燥症氯贝胆碱-+++±++++++++-术后腹气胀、尿潴留胃肠张力缺乏和胃滞留20二、M胆碱受体激动药毒蕈碱21试问：若误食了有毒的野蘑菇中毒后，可能出现哪些症状？怎样处理？22毒蕈碱中毒－－－－－－－－－－阿托品每隔30min肌内注射1~2mg23毛果芸香碱(pilocarpine)1875年从南美植物茂果芸香属中分离出来的。毛果芸香碱GOCH2OC2H5NNCH324【作用机制】选择性地激动M胆碱受体，产生M样作用；特点：对眼和腺体的作用明显，对心血管、胃肠平滑肌作用弱。【药理作用】1.眼（1）缩瞳：激动瞳孔括约肌的M受体；（2）降低眼内压：通过缩瞳作用；（3）调节痉挛。25胆碱能神经瞳孔括约肌M去甲肾上腺素能神经瞳孔开大肌α（1)缩瞳（4～8h）26(2)降低眼内压虹膜变薄，前房角扩大-------房水回流与虹膜的收缩、舒张有密切关系。27正常生理情况下，眼睛，能通过晶状体自身调节，使物体成像于视网膜上，人才看清物体。毛果芸香碱兴奋M受体→收缩睫状肌→悬韧带放松→晶状体变凸(变厚)→屈光度增加→远目标影象映在视网膜前→视近物清楚，视远物模糊。（这一作用称为调节痉挛）（3）调节痉挛28（3）调节痉挛29●名解：调节痉挛（＋）M受体环状睫状肌收缩悬韧带放松晶状体回缩变凸屈光度增加调节痉挛：视近物清楚，远物模糊30其他腺体（泪腺、胃腺、胰腺、小肠腺体和呼吸道腺体）分泌↑2.腺体汗腺、唾液腺的分泌↑↑31【临床应用】1.青光眼闭角型（充血性青光眼)开角型（单纯性青光眼）青光眼前房角间隙狭窄巩膜静脉窦血管硬化眼内压↑毛果芸香碱①渗透性好、刺激性小；②作用快、温和、短暂，32●青光眼(glaucoma)视功能障碍（不可逆性致盲））高眼压(80%)视神经病变世界青光眼协会和世界青光眼病人协会共同倡议：3月6日定为世界青光眼日332.虹膜炎3.口腔干燥治疗增加唾液腺的分泌放疗后的口腔干燥与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。34【不良反应】局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药：出现M受体过度兴奋的症状。（阿托品）【注意】滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用。35毛果芸香碱药理作用临床应用不良反应调节痉挛降低眼内压缩瞳虹膜炎青光眼M－R过度兴奋原理如何？36●烟碱(Nicotine,尼古丁）烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。国产晒烟中含烟碱3~8%，烤烟后含烟碱1~2%。三、N胆碱受体激动药37【药理作用】1、对N1受体兴奋2、对N2受体兴奋作用于多种神经效应器和化学感受器38【毒性作用】剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似。在粘膜极易吸收，80~90%在体内破坏，少部分以原形从肾排出。成人致死量约为50mg。长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。394041思考题？1、简述毛果芸香碱的药理作用、作用机理和临床应用。2、何谓M样作用？3、若误食了有毒的野蘑菇中毒后，可能出现哪些症状？怎样处理？42外周神经药物分类：1.激动药（拟似药）胆碱受体激动药肾上腺素受体激动药2.阻断药（拮抗药）胆碱受体阻断药肾上腺素受体阻断药1.直接作用:毛果芸香碱2.间接作用:？431第二节抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药外周神经系统44前瞻思考?1.新斯的明的药理作用、临床应用及不良反应?2.有机磷酸酯类中毒的机制，临床症状?45□胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase,AChE）胆碱能神经元、神经肌肉接头、红细胞和某些组织；水解Ach所必需的酶。丁酰胆碱酯酶----假性胆碱酯酶(BChE)血浆、肝、肾、肠、和神经胶质细胞；水解其他的酯类，如琥珀胆碱。一、乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程46乙酰胆碱�乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase)�丁酰胆碱酯酶（pseudocholinesterase)胆碱＋乙酸乙酰胆碱酯酶47□胆碱酯酶水解Ach的过程:分三步4849二、抗胆碱酯酶药50【作用机制】胆碱酯酶＋抗胆碱酯酶药→复合物→→胆碱酯酶活性↓→→Ach↑↑→→M、N样作用。【分类】①易逆性抗胆碱酯酶药:新斯的明，毒扁豆碱②难逆性抗胆碱酯酶药:有机磷酸酯类51（一）、易逆性胆碱酯酶抑制药52新斯的明胆碱酯酶氨基甲酰化胆碱酯酶□新斯的明抑制胆碱酯酶的过程示意图（可逆）533-羟苯三甲铵二甲胺基甲酰化酶3-羟苯三甲铵胆碱酯酶二甲胺基甲酸（缓慢）54【体内过程】吸收季铵，脂溶性低，极性大；吸收少而不规则，口服比皮下注射量大10倍；分布不易透过角膜及血脑屏障，中枢作用弱；代谢在血浆、肝脏代谢。新斯的明（neostigmine）55【药理作用】M样作用（具有选择性）1、平滑肌收缩。对胃肠道、膀胱平滑肌的兴奋作用较强。（临床上用于术后腹胀气，尿潴留）---对心血管、腺体、眼睛和支气管平滑肌作用较弱。作用机制：AchE失活，Ach积蓄，M和N样作用。56N样作用：对骨骼肌的兴奋作用最强。治疗重症肌无力的首选药！治疗前治疗后自身免疫性疾病，患者表现为眼睑下垂、四肢无力、吞咽困难。57【临床应用】1.重症肌无力兴奋骨骼肌的作用最强。①抑制AChE②促Ach释放③直接激动N2受体注意：过量可造成“胆碱能危象”。？582.手术后腹胀气和尿潴留；3.阵发性室上性心动过速；4.肌松药中毒和阿托品过量中毒的解救；5.治疗阿尔茨海默病，（他克林，抑制中枢AChE活性）。59【不良反应】过量：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、肌颤；胆碱能危象：心动过缓、心律失常；呼吸困难；大小便失禁；缩瞳；大汗；肌无力。解救：洗胃、维持呼吸、静注阿托品。【禁忌症】机械性肠梗阻和尿路梗阻、支气管哮喘60新斯的明不良反应作用原理药理作用骨骼肌收缩胃肠道膀胱平滑肌收缩作用机制临床应用1、重症肌无力2、手术后肠胀气和尿潴留3、阵发性室上性心动过速4、筒箭毒碱和阿托品过量中毒解救副作用胆碱能危象禁忌症：61杨桂兰，女，74岁，河北省保定市人。患者于2007年1月初，无明显诱因出现右眼睑下垂，视物模糊等症来我院检查。体检:(1)右侧眼睑下垂，眼裂减小，双眼上视测右眼裂：8mm;左眼裂：10mm(2)眼球向各个方向活动均未见受限，无复视.但右眼球位点较左高1mm(3)四肢肌力减弱：双上肢平举1分，双下肢蹲立后不能自行起立.(4)颈肌尚可，平卧后测枕部和床间距离10cm(5)咀嚼费力，吞咽困难，说话无力，呼吸发憋，气短，面肌正常.诊断：重症肌无力治疗：口服溴化新斯的明，每次15mg，每日3次；服药后眼睑下垂基本痊愈，左右眼球定位点等高，吞咽困难明显减轻，咀嚼有力，四肢肌力明显增加，双臂平举2‘，双下肢蹲立5次，气短减轻。案例分析问题：1、重症肌无力发病机制及表现有哪些？2、新斯的明治疗重症肌无力的机制是什么？62毒扁豆碱(依色林)叔胺化合物，易透过角膜及脑屏障，吸收后选择性低，毒性大，易出现CNS中毒症状。与毛果芸香碱比较：1.刺激性强；2.起效快，作用强而持久；3.用于青光眼。注意：滴眼时需压迫内眦以免药物顺鼻泪管吸收。63毛果芸香碱毒扁豆碱作用机制直接激动M受体抑制AChE作用特点温和、短暂强、持久不良反应视力模糊眼痛、头痛、视力模糊□毛果芸香碱与毒扁豆碱治疗青光眼作用比较64问题：？对去动眼神经眼睛分别滴入毛果云香碱和毒扁豆碱，对瞳孔作用有何不同？为什么？1.滴入毒扁豆碱无效，没有缩瞳作用。（毒扁豆碱作为胆碱酯酶脂酶抑制剂需要副交感神经。2.滴入毛果芸香碱有效。（毛果芸香碱可兴奋平滑肌和腺体，直接使瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小）65抗胆碱酯酶药研究进展�胆碱酯酶抑制剂可延迟乙酰胆碱的代谢分解，从而延长突触后受体的兴奋。另外，国内研制的哈伯因（石杉碱甲），系我国学者从石杉属植物千层塔中分离到的一种新生物碱，药理实验证明，本品具有很强的拟胆碱活性，是一种高效、可逆的胆碱酯酶抑制剂。目前用于临床的有：他克林、多奈哌齐、美曲磷酯66依酚氯胺(edrophoniumchoride)抗AchE作用较弱，对骨骼肌的兴奋作用快、强,5-15min后作用消失，主要用于诊断重症肌无力。安贝氯铵(ambenoniumchloride,酶抑宁)抗AchE作用持久，主要用于重症肌无力的治疗，特别是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。改善肌无力症状。也用于非去极化肌松药中毒的解救67地美溴铵(demecariumbromide)抗AchE作用快、持久。主要用于青光眼治疗。特别适应于开角型青光眼及其它药治疗无效者。他克林(tacrine)为中枢AchE抑制药，中枢滞留时间较长，主要用于治疗阿尔茨海默病，改善认识能力明显。681.医疗用药类：乙硫磷、异氟磷2.杀虫剂类：剧毒类:如内吸磷和对硫磷；强毒类:如敌敌畏；低毒类:如敌百虫、马拉硫磷和乐果等。3.战争毒剂类：沙林(sarin)、塔崩(tabun)和梭曼(soman)毒性大，是神经毒气，用作化学武器。（二）、难逆性抗胆碱酯酶药——有机磷酸酯类分类:71【中毒机制】有机磷酸酯类中的磷原子以共价键的形式与胆碱酯酶的活性中心上的羟基相结合，生成难于水解的磷酰化胆碱酯酶。导致Ach大量堆积，引起中毒。72【中毒途径】□胃肠道□呼吸道□皮肤、粘膜73一.急性中毒□轻症：M样症状为主；□中度：兼有M、N样症状；□重度：M、N样症状及CNS症状。【中毒表现】741）M样症状眼内肌