06保健食品生产工艺的技术要求与审评要点(于留荣)印刷

保健食品生产工艺的保健食品生产工艺的技术要求与审评要点技术要求与审评要点于留荣南方医科大学生产工艺是保健食品研发的核心内容生产工艺是保健食品研发的核心内容•生产工艺关系到保健食品的安全和有效•生产工艺关系到保健食品的质量和稳定因此在申报保健食品的技术资料中，生产工艺成为非常重要的关键性内容生产工艺属于制剂学、药剂学、制药工程学的范生产工艺属于制剂学、药剂学、制药工程学的范畴，与相关学科存在着有机的内在的联系畴，与相关学科存在着有机的内在的联系1、生产工艺是否合理直接影响到产品功效成分的含量及内在质量（中药化学、植物化学）2、合理的科学的生产工艺，确保了产品的安全性（毒理学）3、合理的科学的生产工艺确保了产品的有效性（药理学、药效学）4、合理的科学的生产工艺确保了产品的稳定性（卫生学、药学、食品工艺学）生产工艺的技术要求生产工艺的技术要求剂型选择工艺路线设计技术参数优选三批中试生产验证数据与中试产品的质检报告生产工艺的研究资料与文献资料一一..剂型的选择及依据剂型的选择及依据剂型是药剂学的术语，这里是指保健食品的产品形态。保健食品的产品形态与剂型的选择应符合以下原则和要求1、符合“食品”本身的特性、特点。营养素补充剂—主要形式为片剂,胶囊剂,颗粒剂,口服液[国食药监注2005-202号]2、根据配方原料的特点及功效成分/标志性成分的理化性质选择剂型。3、根据产品的功能保健作用选择剂型，在有利于人体吸收的同时，可以设计有靶向性的“部位给药”，如清咽含片、润喉糖果等。4、根据食用人群的习惯需求及安全服食方式选择产品的形态和剂型。5、根据生产工艺要求，生产设备及生产条件的许可，选择适宜的剂型。6、根据服用量的需求选择不同的载体或剂型。7、有利于产品的贮存、运输、携带及服用方便。几个具体剂型的情况介绍1、滴丸剂：滴丸剂基本上属于药物的给药剂型，要求活性成分纯度高，含量高。我国目前保健食品的生产水平与此还有一定差距。2、关于缓释制剂的问题缓释制剂为药品中常用的剂型，保健食品的功能是辅助性的，不以治疗疾病为目的，功能的限定与定位要求申报缓释型制剂的保健食品，必须提出充足的理由，提供试验数据和科学文献资料，并说明其必要性、合理性和有效性。3、以舌下吸收的剂型、喷雾剂等不得作为保健食品剂型。4、肠溶型制剂的保健食品已经被认可，如大蒜油肠溶胶囊，但双层片、双层胶囊未见报批。5、保健酒剂：酒精度不得超过38度；每日服用量不得超过100ml。同时不得申报辅助降血脂及对化学性肝损伤有辅助保护功能。二、生产工艺路线的设计与技术参数二、生产工艺路线的设计与技术参数生产工艺路线设计的主要依据1.根据配方中主要原料的有效成分（功效成分、活性成分）的理化性质和特点，例如它的化学结构、极性、溶解度等合理设计工艺2.根据原料中各类成分与申报功能的相关性合理设计工艺中药原料中所含的化学成分具有多样性与复杂性的特点，它的药理作用（功能）也具有多靶性、多功能性。保健食品的生产工艺主要包括：原料前处理工艺提取工艺浓缩、干燥工艺精制工艺（分离、纯化工艺）成型工艺灭菌工艺包装工艺(一)原料前处理工艺1、净制：是指物料清洗、去除杂质、去除非药用部位等原料的处理2、切制：明确饮片规格：薄片、厚片、段、块、粗粉。33、炮制：说明饮片的炮制方法与规格。、炮制：说明饮片的炮制方法与规格。饮片炮制是中医中药的用药特色，不同的炮制技术和方饮片炮制是中医中药的用药特色，不同的炮制技术和方法不但可以改变中药的形态、性状同时可以改变其药性、法不但可以改变中药的形态、性状同时可以改变其药性、作用与功效。作用与功效。（二）提取工艺提取工艺是保健食品生产工艺中的重点内容1.提取工艺是否合理以有效成分的提取率、转移率为依据功效成分的提取率和转移率的高低，是对提取工艺合理性的检验。。2、根据申报的功能来决定各类成分的取舍，合理设计提取工艺3、根据确定的剂型的要求，设计提取工艺。4.根据保健食品的相关法规和要求，使用允许的加工助剂和辅料，设计提取和精制工艺，可以提高保健食品的有效性，也可以提高其技术含量。5.传统的经典的提取工艺和方法被普遍认可，而创新的新颖的提取技术往往要提供合理性、可行性和必要性依据。6.保健食品配方中的中药原料，不得采用发酵工艺。发酵最终产物及发酵过程中的产物难以进行定性及定量的检测。7.关于提取工艺技术参数（1）方法（2）溶剂品种与用量（3）提取次数（4）提取时间（5）提取温度与压力（6）超临界提取（7）工艺的正交筛选工艺的正交筛选是一种优选方法，比单因素考察更合理、更完善，但要注意几个问题：a、因素与水平选择的合理性b、考核指标应为总固体得率与功效成分或标志性成分得率二项，且以后者为主；c、直观分析与方差分析要正确。关于保健食品配方中的“提取物”问题.“饮片投料”与“提取物投料”的权衡.“提取物”命名原则:原料名称+后缀“提取物”组成.如银杏叶提取物,枸杞子提取物等等.1.若提取物中的某类成分的含量≥50%,则可以用该类化学成分的名称来命名,如人参总皂苷,大豆异黄酮等.2.若提取物中的某种成分的含量≥90%,则可以用该种化学成分的名称来命名,如原花青素(葡萄籽),染料木素(大豆提取物)等.用“提取物”配方的基本要求:1.说明提取物的来源,购货合同,资质证明,出产检验报告书等.2.提供提取物的质量标准:品种鉴定(拉丁学名),性状,理化指标.(水分,灰分,重金属含量,农药残留量,有机溶剂残留量等).功效成分指标及测定方法,微生物指标等.3.提供详细的生产工艺及技术参数,主要工艺路线,技术参数,提取率及功效成分的含量,提取溶剂和加工助剂的名称和规格.（三）浓缩、干燥工艺（三）浓缩、干燥工艺根据物料的性质及影响浓缩、干燥效果的因素，选择合理的方法和条件1、说明提取液的过滤方法与设备、型号，滤材规格、孔径范围、过滤压力等。2、说明浓缩的方法：压力、温度、时间。3、浓缩液或稠膏的质量要求：相对密度(测定温度)指标。4、干燥方法与工艺参数：(1)、烘干法：温度、时间。(2)、喷雾干燥法：浓缩液的相对密度、预热温度、进风温度、出风温度等。(3)、冷冻干燥法：预冻温度、真空度、冷冻速度、干燥时间。(4)、减压（真空）干燥法：真空度、干燥的温度、时间。(5)、沸腾干燥法：干燥的温度、时间。(6)、微波干燥法：微波频率、干燥时间。(7)、红外干燥法(远红外)。5、提供浓缩、干燥的机械、设备、型号等参数。6、说明干燥品的质量要求：含水量、得率、功效成分含量等参数。四.精制工艺(分离、纯化工艺)精制的目的在于提高功效成份的含量，除去无效组分和有副作用的成份，以确保产品的优质化。应提供精制工艺的方法与技术参数：1、乙醇沉淀法2、离心分离法3、超滤法4、层析分离法5、大孔吸附树脂法——按现行规定提供相关资料。有关文件规定，应用大孔吸附树脂生产的保健食品，需要提供详细资料：A.大孔吸附树脂的规格，标准—名称、型号、结构、合成原料（原料名称、规格、交联剂、致孔剂、分散剂等）、外观、极性、粒度、含水量、湿密度、比表面积、孔径、孔隙率以及标准级别。B.大孔吸附树脂的相关技术资料—性能、适用范围、残留物（限量标准及检测方法）、预处理方法、再生处理方法等。C.应用大孔吸附树脂进行分离纯化的生产工艺研究资料1.详细说明该产品应用大孔吸附树脂工艺的目的及必要性。提供相关文献资料；2.提供对树脂的预处理方法：溶剂种类、用量、浸泡时间、流速、温度、PH值等工艺参数；3.提供生产工艺技术资料：比上柱量、比吸附量、比洗脱量、柱径--高比、提取液的上柱温度、PH值、流速、解吸附剂选择及解吸附终点判定方法等。D.应用苯乙烯骨架型树脂还应达到以下要求，并提供检测报告：1.经预处理后树脂中的有机残留物：苯2mg/kg，二乙烯苯20mg/kg；2.成品中的有机残留物：二乙烯苯50μg/kg；3.苯乙烯骨架型树脂的有机残留物的检测方法和标准，必须列入企标。（五）成型工艺（五）成型工艺成型工艺包括制剂成型设计与工艺筛选研究两方面内容，在物料的加工方法、制剂的规格要求、辅料的品种用量等影响因素，多方面进行合理的筛选，提供各工序的技术条件及试验数据。一般认为，产品在“成型”的前一阶段为“中间体”。中间体的质量检测是确保产品合格的重要步骤。中间体经成型工艺后即为“成品”。固体制剂，如片剂、硬胶囊剂、颗粒剂必须按制剂的工艺步骤，提供完整的成型工艺资料一、润湿剂的考察与选择1、营养素补充剂、化学合成的结晶体原料以及矿物质原料，本身不具备黏性或黏性较差。因此常用淀粉浆、胶浆、水为润湿剂。2、以植物类中药的提取物（浸膏）为原料，含淀粉、糖类成分较多，本身黏性大，因此常用乙醇溶液（50-95%）作润湿剂。二、制粒工艺1、制软材2、制颗粒3、干燥条件4、整粒5、干法制粒三、干颗粒或总混合物的流动性1、影响总混颗粒流动性的因素物料中主成分的理化性质，颗粒的干湿度（含水量）及吸湿性；辅料的品种及用量。润滑剂如硬脂酸镁、硅胶粉、滑石粉等，均能影响总混合物的流动性。2、总混颗粒的吸湿性不同性质的物料、不同的提取工艺所制备的提取物具有不同的吸湿性。物料的吸湿性直接影响到成型工艺。中药的提取物，特别是富含多糖等成分的提取物，其吸湿性比较强。3、流动性的研究——休止角的测定总混物料的流动性，直接影响压片，装囊或颗粒剂分装的剂量的准确性，也就是关系到装量差异指标。一般认为，含有中药成分或提取物的总混物料的休止角≦40度，可以顺利进行成型和制剂。不同剂型有不同的成型工艺要求，以片剂和口服液（合剂）为例：片剂：1.应提供中间体的质量要求：性状、功效成份或标志性成份含量、含水量、卫生学等（中间体可以是稠浸膏，也可以是干粉）。2.提供制粒、干燥、整粒的工艺参数。方法：湿法制粒、干法制粒、一步制粒（流化喷雾制粒）等。辅料：品种、规格、用量、质量标准——包括粘合剂、湿润剂。设备、规格:制粒、整粒的筛网目数、成品粒度及所用设备、型号。干燥：方法、温度、时间。3.混合：方法、设备、时间——确保混合均匀的措施。挥发性成份的加入——ß-环糊精的包合工艺。4.压片：方法、设备、压力、片重控制范围及片型。5.包衣：种类（糖衣、薄膜衣），包衣材料的配方、名称、用量；配制方法、包衣方法及技术参数。口服液口服液制剂：包括配制、过滤、混匀、调ＰＨ值、分装、封口等工序。1.中间体的质量要求：包括有效成份、相对密度、ＰＨ值、收率、总固体等。2.配制：应说明配制方式、原辅料加入顺序，并提供温度、ＰＨ值、工艺用水标准、添加剂等指标。3.原辅料的溶解：应提供溶解的温度、时间、溶解方式等指标。4.过滤：参照精制工序项下的过滤要求。5.混匀：应说明所用设备与方法及混匀的时间等指标。6.均质：应提供均质的设备名称及均质的压力等指标。7.脱气：应提供脱气时的温度、压力、时间等指标。8.洗瓶、干燥：提供洗瓶、干燥方法，包括工艺步骤、清洁剂名称等并应核实企标中内包装材料的名称和质量标准。9.灌装、封口：应提供灌装所用的设备名称、型号，灌装的温度、装量及封口方式等指标。（六）灭菌工艺（六）灭菌工艺灭菌物品的无菌保证不能依赖于最终产品的无菌检验，而是取决于生产过程中采用合格的灭菌工艺，严格的GMP管理良好的无菌保证体系。根据产品类型、成份性质选择适宜的灭菌方法和工艺，以确保产品的质量和稳定性。1.辐照灭菌2.热压灭菌3.低温间歇灭菌4.干热灭菌5.微波灭菌6.化学灭菌法7.紫外线灭菌法.（七）包装工艺（七）包装工艺包装不仅是展示产品的外观，更重要的是关系到产品的质量与稳定性。1、说明单件包装的装量与规格。2、关于净含量与负偏差：净含量以最小剂量包装(市售最小包装)计，g/盒(瓶)。允许负偏差，以%表示（有规定要求）。3、内包装材料应符合食品容器及包装材料的卫生标准规定（或者执行药品包装的规定），应提供相应的包装材料的质量标准及供货单位的证明文件。4、应说明内包装材料的灭菌方法如口服液玻璃瓶的清洗、干燥、灭菌的方法、温度等。5、内包装工序必须在洁净区内进行。四、三批中试生产数据及中试产品的四、三批中试生产数据及中试产品