05抗糖尿病药物基础与临床(精简)

2020/1/291抗糖尿病药物基础与临床2020/1/292糖尿病药物治疗的核心内容是什么？糖尿病的综合治疗措施有哪些？2020/1/293糖尿病概论发病率，分型，病因，并发症糖尿病治疗目标，内容，药物2020/1/294糖尿病一种由遗传基因决定的全身慢性内分泌代谢性疾病，由于体内胰岛素的相对或绝对不足而引起糖、脂肪和蛋白质代谢的紊乱。DiabetesMellitus(DM)DiabetesInsipidus（尿崩症）尿多甜典型症状：三多一少？2020/1/295诊断标准空腹血糖126mg/dl(7.0mmol/L)随机血糖200mg/dl(11.1mmol/L)OGTT2hpG200mg/dl(11.1mmol/L)2020/1/296参考值空腹血糖（FBG）110mg/dl(6.16mmol/L)正常110mg/dl~126mg/dl(6.16~7.0mmol/L)IFG126mg/dl(7.0mmol/L)DMOGTT(2hpG)140mg/dl(7.8mmol/L)正常140mg/dl~200mg/dl(7.8~11.1mmol/L)IGT200mg/dl(11.1mmol/L)DM2020/1/297糖尿病发病率0.672.023.2100.511.522.533.51979年1989年1996年发病率（％）2020/1/298Diabetologia2003(9);2000-2001年，范围35-74岁（15540人），糖尿病发病率：北方7.4％南方5.4％；城市7.8％乡村5.1％诊断1.3％，未诊断4.2％，空腹血糖异常7.3％2020/1/2990.561.363.027.0411.3402468101220+30+40+50+60+年龄发病率（％）2020/1/2910BMI(BodyMassIndex)=体重(kg)/身高(m2)体重指数与2型糖尿病发病率的关系体重指数发病率（％）18.5BMI252.47255.83278.482020/1/2911每10名糖尿病人约9人超重皓石(2011-05-08)联合早报随着人们生活方式的改变，进食高卡路里食物、办公久坐，患肥胖的概率增加。（档案照）2020/1/2912糖尿病分型•1型糖尿病（β细胞破坏，导致胰岛素绝对缺乏）A.免疫介导性的（急进型和缓发型）B.特发性的•2型糖尿病（胰岛素抵抗为主伴相对胰岛素不足或胰岛素明显缺乏伴胰岛素抵抗）•特殊型糖尿病•妊娠糖尿病2020/1/2913糖尿病病因单基因隐性遗传学说显性遗传学说多基因多因素学说异质性环境因素2020/1/29141型糖尿病（5～10％）2型糖尿病（90～95％）遗传易感性环境因素双胞胎糖尿病一致性200例T1DM80/147(54%)T2DM48/53(91%)2020/1/2915糖尿病并发症是糖尿病患者致残致死的主要威胁急性并发症感染、酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸中毒慢性并发症微血管：肾病变、视网膜病变等大血管：冠心病、高血压、脑血栓、脑卒中、下肢坏疽等神经：2020/1/2916胰岛素抵抗高胰岛素血症高血压肥胖血脂异常糖耐量异常胰岛素抵抗综合症机体对胰岛素产生低于正常生物效应的一种状态2020/1/29172型糖尿病男性因心脏病而死亡的危险增加了2-3倍0.00.51.01.52.02.53.03.54.0冠心病死亡的相对风险非糖尿病糖尿病赫尔辛基研究Whitehall研究巴黎研究2020/1/2918Β细胞补偿，糖耐量正常，但应治疗血脂异常胰岛素分泌不足，糖耐量降低，应控制饮食、增加运动，辅以治疗2020/1/2919糖尿病的治疗2020/1/2920治疗目标缓解症状防治急慢性并发症维持良好健康状况、提高生活质量治疗策略全方位，综合性；个体化2020/1/2921治疗内容•饮食治疗•运动治疗•糖尿病教育•自我检测药物治疗2020/1/2922抗糖尿病药物胰岛素补充胰岛素磺酰脲类促胰岛素分泌非磺酰脲类促胰岛素分泌剂促胰岛素分泌双胍类促进糖利用，增敏α葡萄糖苷酶抑制剂减少糖吸收噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂胰岛素增敏其它2020/1/2923一、胰岛素（insulin）•化学结构最早得到阐明（1955）的蛋白质•放免测定始于胰岛素测定（Berson、Yalow）•基因工程领域重大突破•胰岛细胞内质网核蛋白体合成，由51个氨基酸组成，分A、B两条肽链，两条肽链借两个二硫键(7、20）连接在一起。分子量58002020/1/2924胰岛素的改进结晶胰岛素（猪、牛胰腺）单组分胰岛素（层析技术）人胰岛素（切割置换基因重组）单体胰岛素（蛋白质工程技术）胰岛素类似物…….LisproAspart(Asp(B28)-humaninsulin)Pro(B28)Lispro(Lys(B28)pro(29)-Humaninsulin)2020/1/2925○Regularinsulin●B28Asp-insulin提高浓度，增强作用2020/1/2926胰岛素制剂改进鼻腔给药眼粘膜给药口服Insulin泵直肠给药透皮吸收肺吸入2020/1/2927二、促胰岛素分泌的药物磺酰脲类非磺酰脲类2020/1/2928磺酰脲类R1SO2NHCoNHR2两个N间距离“d”与活性增加有关细胞上有两个结合点bindingA-SO2NHbindingB-CONH2020/1/2929第一代D860R1第二代格列苯脲(优降糖)R1&R2第三代格列美脲R1&R2SU具有共同的降血糖作用，但其代谢过程、吸收分布排泄等均不同。2020/1/2930主要效应胰1.增加胰岛素B细胞对葡萄糖的敏感性2.血浆胰岛素升高胰外肝1.减少肝糖输出2.减少肝对胰岛素的摄取肌肉脂肪增加胰岛素促进的葡萄糖摄取2020/1/2931一、二代磺酰脲类的主要不良反应低血糖反应难以满意控制血糖水平其它肝脏损害，消化道不适神经系统血液系统药物相互作用2020/1/2932格列美脲(Glimepiride)2020/1/2933Advantagesofglimepiride起效更快，维持时间更长致动脉粥样硬化作用弱于其它磺酰脲类增加肌肉和脂肪细胞的GLUT4表达增加肌肉和脂肪细胞的胰岛素敏感性无心脏副作用2020/1/2934NCHNHCOCH2CH2CH(CH3)2COOHOC2H5Repaglinide第一个2型糖尿病餐时血糖调节剂—瑞格列奈非磺酰脲类2020/1/2935空腹餐后2020/1/2936HbA1c2020/1/2937COHNCH2COOH(CH3)2CH2Nateglinide苯丙胺衍生物-那格列奈2020/1/2938ComparativePharmacodynamics-RatsRapidonset•Peakplasmainsulinlevelsin4minpostdosing•Maximumglucoseloweringin30minShortacting•Plasmainsulinlevelsnormalizedin60min•Plasmaglucoselevelsreturnedtobaselinewithin90min.Timepostdose(min)-150153045607590105120PlasmaGlucose(mmol/l)2.03.04.05.06.07.0PlasmaInsulin(pmol/l)0.00.10.20.30.40.50.60.7SalineGlipizideStarlixGlipizide:格列吡嗪Nateglinide:Starlix2020/1/2939作用特点起效快作用时间短（半衰期短）不易引起继发性失效对KATP通道具有更强的选择性2020/1/2940三、双胍类（二甲双胍）1970年美国大学糖尿病协作计划组报告口服降血糖药促使糖尿病人并发冠心病而死亡率明显提高，迫使美国FDA下令禁用双胍类。经过十几年的基础研究，否定了上述观点，从80年代末起，人们对二甲双胍重新认识，临床上得到广泛应用（美国1995年）。2020/1/2941二甲双胍(Metformin)药理作用胰岛素分泌不刺激肝糖生成抑制组织对糖的利用促进肌肉、脂肪等肠道对葡萄糖的吸收延缓胰岛素敏感性提高用于肥胖2型糖尿病不引起低血糖可能会使肝肾功能受损者出现乳酸性酸中毒2020/1/2942UKPDS:二甲双胍治疗超重病人研究二甲双胍强化治疗磺脲类/胰岛素强化治疗危险改变*P值危险改变*P值任何糖尿病相关终点↓32%0.0023↓7%NS糖尿病相关死亡↓42%0.017↓20%NS全因死亡↓36%0.011↓8%NS心梗↓39%0.01↓21%NS微血管病变↓29%NS↓16%NS*与常规治疗相比2020/1/2943四、葡萄糖苷酶抑制剂OOOHCH2OHHOOHOHOCH2OHOHHNCH3HOOHOOHOCH2OHOHOHAcarbose(拜唐苹)VogliboseHOCH2OHHOHOOHNHCHCH2OHCH2OH(倍欣)NHOCH2OHHOOHCH2CH2OHMiglitol(米格列醇)2020/1/2944药理作用1.使餐后血糖升高的幅度降低，血糖曲线下面积减少；2.减少餐后胰岛素的分泌，改善高胰岛素血症，逐步改善胰岛素敏感性；3.改善血脂水平（TG）副作用胃肠胀气2020/1/2945五、胰岛素增敏剂主要作用靶点：PPARperoxisomeproliferator-activatedreceptorsaremembersofthenuclearreceptorsuperfamily2020/1/2946NC2H5OSNHOOPioglitazone(吡格列酮)OSNHOONCH3NRosiglitazone(罗格列酮)OCH3OSNHOOCH3HOCH3CH3Troglitazone(曲格列酮)（艾可拓/艾汀/安可妥/绛爽/凯宝维元/可成/列洛/瑞彤/卡司平)文迪雅2020/1/2947Glitazones药理作用•增加胰岛素敏感性,改善糖耐量，降低血糖、血胰岛素•减少肝糖生成及转化，抑制糖异生•降低血甘油三酯及游离脂肪酸促进脂肪细胞分化调节脂肪细胞的信号传导诱导棕色脂肪组织分化2020/1/2948副作用肝功受损体重中度增加浮肿中度贫血新的PPAR受体激动剂：PPARα,双激动剂2020/1/2949PPARsandItsSubtypes1.PPARsPeroxisomeproliferatoractivatedreceptors2.IsoformsofPPARsPPARα(NR1C1)PPARδ(PPARβ,NR1C2)PPARγ(NR1C3)2020/1/2950BiologicalImplicationsofPPARsPPARαregulatesgenesinvolvedinfattyaciduptakeandoxidation,inflammation,andvascularfunctionPPARγregulatesgenesinvolvedinfattyaciduptakeandstorage,inflammation,andglucosehomeostasis.PPARδregulatesgenesinvolvedinfattyacidmetabolism,inflammation,andmacrophagelipidhomeostasis2020/1/2951Dualagonists•Possibilities:complementaryeffectsandstructuralhomologyinenergyhomeostasis•CurrentdevelopmentRagaglitazar,MK-0767וNecessity:sideeffectsofeachclassofagonist