阿帕替尼学习课件

胃癌新篇章阿帕替尼艾中国坦未来目录1.VEGF与胃癌2.阿帕替尼简介3.阿帕替尼有效性4.阿帕替尼安全性5.阿帕替尼的进展肿瘤生长与新生血管生成息息相关1971年，Folkman提出肿瘤生长有赖于新生血管形成，相关因子刺激血管生成的信号传导，导致内皮细胞快速生长。肿瘤细胞和内皮细胞之间具有双向促进的关系。VEGFR通路是最重要的血管生成通路VEGF-VEGFR传导系统是肿瘤血管生成中主要的信号通路VEGFR1主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控VEGFR2在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。VEGFR3主要与淋巴管的生成相关。VEGF与VEGFR-2相结合通过激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途径，使转录因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，从而表达其活性。胃癌组织中VEGFR-2高表达且与患者生存密切相关VEGFR-2在胃癌中广泛表达1VEGFR-2表达与患者生存期密切相关2血管生成与胃癌患者的预后密切相关一项meta分析，纳入44项已发表的研究，包括4794例术后患者。研究VEGF亚型对总生存率（OS）的预测，包括组织VEGF、血VEGF，组织VEGF-C、组织VEGF-D。研究显示：胃癌组织VEGF高表达死亡风险显著升高目录1.VEGF与胃癌2.阿帕替尼简介3.阿帕替尼有效性4.阿帕替尼安全性5.阿帕替尼的进展药物简介通用名称：甲磺酸阿帕替尼片商品名称：艾坦®分子式：C25H27N5O4S分子量：493.58作用机制：高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤组织新血管生成用法用量：推荐剂量为850mg/日，每日一次口服；连续服用，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。适应症：适用于接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃癌患者甲磺酸阿帕替尼化学结构式药物作用机制C:\DocumentsandSettings\Administrator\桌面\阿帕替尼作用机制.mp4阿帕替尼对VEGFR-2的高度选择性作用靶点IC50（nM）阿帕替尼索拉非尼舒尼替尼帕唑帕尼VEGFR-170--210VEGFR-2290930VEGFR-3----1747PDGFR-β537--884c-kit42068--74FGFR-110000580----FLT-3--58----IC50抑制某生物过程，功能或其中组成物50%是所需的药物或抑制剂的浓度目录1.VEGF与胃癌2.阿帕替尼简介3.阿帕替尼有效性4.阿帕替尼安全性5.阿帕替尼的进展治疗晚期胃癌Ⅲ期临床研究随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计二线治疗失败晚期胃癌患者(N=273)R阿帕替尼850mgqd（28天为1周期）(N=181)阿帕替尼模拟片qd（28天为1周期）(N=92）疾病进展或符合终止标准随访至死亡80%死亡事件进行统计分析分层因素：根据受试者转移脏器数≤2个，2个主要研究终点：总生存期（OS）次要终点：无进展生存期（PFS)、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、生活质量评分（QoL)、安全性在FAS集阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者总生存时间在PPS集阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者总生存时间在FAS集阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者无进展生存时间在PPS集阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者无进展生存时间阿帕替尼有效控制肿瘤进展显著优于安慰剂组疗效指标阿帕替尼组安慰剂组P值中心研究者评价ORR2.84%0.00%0.1695DCR42.05%8.79%0.0001IRC评价ORR1.70%0.00%0.5532DCR31.82%10.99%0.0002*客观缓解率（ORR）:包括CR和PR的病例**疾病控制率（DCR）:包括CR、PR和SD的病例阿帕替尼治疗晚期胃癌III期研究结论阿帕替尼为二线治疗失败晚期胃癌患者提供新的治疗选择。二线治疗失败后，晚期胃癌患者在阿帕替尼组的中位总生存时间为7.6个月，较对照组延长2.6个月，死亡风险下降接近40%。目录1、VEGF与胃癌2、阿帕替尼简介3、阿帕替尼有效性4、阿帕替尼安全性5、阿帕替尼的进展1-4级不良事件发生率3/4级不良事件发生率在肿瘤治疗中，重点关注的3，4级不良事件有统计学差异的不良事件，仅有手足综合症特别关注不良事件出血发生率略低于对照组，无显著差异阿帕替尼胃癌Ⅲ期临床研究受到国际认可入选2014ASCO口头报告入选2014BestofASCOⅡ期临床研究简述序号研究对象主要研究者方案设计时间节点1晚期胃癌李进/秦叔逵随机双盲、平行对照、多中心2009.05~2011.052晚期非鳞、非小细胞肺癌张力随机双盲、平行对照、多中心2010.01~2011.033晚期肝细胞癌秦叔逵随机、开放、多中心2010.08~2013.08开展的Ⅱ期临床研究目录治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌Ⅱ期临床研究随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心、探索性试验二线治疗失败的晚R肺癌患者（N=135）分层因素：根据受试者ECOG评分0或1BSC+阿帕替尼750mgqd（28天为1周期）（N=90）BSC+安慰剂（28天为1周期）（N=45）随访至疾病进展80%中位PFS进行统计分析主要终点指标：PFS次要终点指标：DCR、ORR、OS、QoL和安全性治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌Ⅱ期临床研究研究关键结论：明显改善晚期非鳞、非小细胞肺癌的PFS，阿帕替尼4.7个月V.S安慰剂1.9个月不良反应一般可耐受，主要为蛋白尿、手足综合征、高血压，多为轻中度治疗晚期肝细胞癌的Ⅱ期的临床研究研究目的：评价甲磺酸阿帕替尼片治疗晚期肝细胞癌的有效性和安全性探索甲磺酸阿帕替尼片在晚期肝细胞癌患者中的给药方案研究设计：单臂、随机、开放、多中心研究肿瘤药物临床研究Simon二阶段设计法主要入选标准•无法手术和肝动脉介入治疗•未经过分子靶向治疗和系统化疗•Child-pugh肝功能评级：A级；•BCLC分期：B或C期•ECOG评分0-2主要研究终点:至疾病进展时间（TimetoProgression，TTP)次要研究终点:总生存期（OS），客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），AFP，生活质量评分，安全性(N=121)(N=70)(N=51)阿帕替尼850mg,P.O.,Q.D.安慰剂50mg,P.O.,Q.D.治疗晚期肝细胞癌的Ⅱ期有效性结果组别mTTP（月）mOS（月）850mg4.29.7750mg3.39.8P值P0.05P0.05组别第二周期第三周期ORR（%）DCR（%）ORR（%）DCR（%）850mg10.058.68.648.6750mg2.064.70.037.3P值P0.05P0.05P0.05P0.05表1两组的mTTP、mOS表2第2周期和第3周期结束时两组的ORR及DCR治疗晚期肝细胞癌的III期的临床研究研究设计：随机、双盲、安慰剂平行对照、全国多中心主要研究终点:总生存期（OS）主要研究终点:至疾病进展时间（TimetoProgression，TTP)次要研究终点:总生存期（OS），客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），AFP，生活质量评分，安全性(N=360)(N=240)(N=120)阿帕替尼850mg,P.O.,Q.D.安慰剂50mg,P.O.,Q.D.主要入选标准年龄≥18；经病理学确诊的HCC；系统化疗或索拉非尼靶向治疗失败或不可耐受；Child-Pugh肝功评级：A级和较好的B级（≤7分）；BCLC分期：B-C期；ECOG评分0-1。80%死亡事件进行统计分析阿帕替尼总结对VEGFR-2(KDR)具有专属选择抑制活性单用在胃癌、肠癌、肝癌、肺癌等移植瘤模型上有显著的抗肿瘤疗效口服给药后，在药效靶器官（肝、肠、胃、肺）分布较高有效剂量下耐受性良好Apa研究对胃癌的治疗有重大意义全球第一个晚期胃癌标准化疗失败后被证实安全有效的抗血管生成靶向药二线治疗失败后，晚期胃癌患者在阿帕替尼组的中位总生存时间为7.6个月，较对照组延长2.6个月，死亡风险下降接近40%阿帕替尼的不良反应可预期、可耐受，可控制、可逆转胃癌靶向药物中唯一一个口服制剂，极大提高患者依从性为胃癌化疗失败患者提供新的标准治疗方案高血压处理预防与监测：密切监测患者高血压发展与恶化的情况高血压患者在开始阿帕替尼治疗前，血压应得到适当控制，但不推荐使用预防性降压治疗。高血压处理：1，2级积极采用降压治疗，监测血压，继续服用阿帕替尼3级暂停用药，降压治疗，当小于等于1级时，原剂量服用阿帕替尼，再次出现3级或以上高血压，则下调一个剂量服用阿帕替尼4级暂停用药，降压治疗，当小于等于1级时，下调一个剂量服用阿帕替尼蛋白尿处理预防与监测：密切监测尿蛋白；除非已进行24小时尿液收集评价，否则应通过尿试纸评价蛋白尿的情况。蛋白尿处理：出现蛋白尿的病人接受ACEI（血管紧张素转化酶抑制剂）治疗可能获益；24h尿蛋白定量1g的病人，血压最好控制在125/75mmHg（1mmHg=0.133kPa）以下；1，2级继续服用阿帕替尼；3级暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，原剂量服用阿帕替尼，再次出现3级或以上蛋白尿，则下调一个剂量服用阿帕替尼；4级暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，下调一个剂量服用阿帕替尼。手足综合症处理预防与监测：减少对手足皮肤的刺激和摩擦，包括温度变化、不合适的鞋或手套，过度运动和劳动等治疗早期，常规观察是否有手足综合征的症状预防性使用维生素B6和COX⁃2抑制剂或可减轻手足综合征手足综合症处理：减轻疼痛、预防感染的支持治疗。如过度角化或脱皮可以外用尿素软膏和5%水杨酸制剂局部或全身使用皮质激素是治疗化疗所致手足综合征的有效药物（短期使用）1，2级继续服用阿帕替尼3级暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，原剂量服用阿帕替尼4级暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，下调一个剂量服用阿帕替尼腹泻的处理预防与监测：应评估是否合并了其他危险因素，例如有导泻作用的食物、胃肠动力药物、大便软化剂等，治疗中应首先去除上述诱因密切监测腹泻的程度与进展，药物所致腹泻并没有明确的病理生理学改变腹泻处理：轻度腹泻易控制，对症治疗或短期的洛哌丁胺即可缓解，几乎不需调整剂量去除诱因后，经静脉补液、抗生素等治疗后仍存在的腹泻，需要剂量调整1，2级对症治疗，继续服用阿帕替尼3级暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，原剂量服用阿帕替尼4级暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，下调一个剂量服用阿帕替尼骨髓抑制的处理中性粒细胞减少，严重降低者极为罕见计数小于0.5×109/L时，应用抗生素预防感染，保护隔离并停药；发热及合并感染，给予广谱抗生素治疗,可考虑应用集落刺激因子如粒细胞集落刺激因子(G-CSF)等；当不良反应等于或低于2级时，继续服用阿帕替尼；血小板减少一过性减少时(血小板计数小于50×109/L)，可应用小剂量糖皮质激素或止血敏预防出血；血小板计数低于20×109/L，应考虑输注血小板、止血敏及激素(泼尼松等）必要时应用集落刺激因子如血小板生成素（TPO）或白细胞介素，刺激巨核细胞的生长和分化。出血的处理预防与监测：所有病人都应监测凝血功能以尽早发现出血倾向，监测周期取决于药物的半衰期，一般服药1周后开始监测；活动性出血，大手术30天内或择期手术之前，应暂缓本品使用；出血处理：甲床出血、鼻衄或皮下出血。上述出血症状多数是轻微的，经过保守治疗后即可缓解；1，2级对症治疗，继续服用阿帕替尼；3级暂停用药，积极治疗，当小于等于2级时，原剂量服用阿帕替尼；4级暂停用药，积极治疗，当小于等于2级时，下调一个剂量服用阿帕替尼。