11-研究生临床药理9

1第9章老年人临床用药Drugtherapyintheelderly2老年人用药问题的提出•社会老龄化(populationaging)：–人均寿命显著延长：中国历代人均寿命——民国35y；57年57y；91年69y；07年男女分别为71y及74y–老龄人口迅速增长：自全国老龄委办公室2008.2.22新闻发布会上获悉，目前我国60y及以上老年人口已超过1.49亿，占总人口的11%以上；年增3.2%3•WHO2007年世界卫生报告：日本妇女及意大利东北部小国圣马力诺男性最长寿，分别为86岁及80岁•2008.10.17中新网报道：WHO最新发表的世界卫生报告显示，全球最富与最穷国家国民的平均寿命差距超40岁；如日本人平均寿命最长，81岁6个月，非洲赞比亚人平均寿命最短，仅32岁8个月；世界人均寿命67岁4老人生理、病理、心理的改变：•生理改变：各器官功能都发生退行性改变•病理改变：多种疾病；疾病造成的病理状态，影响药物的效应、甚至发生药物作用性质的改变•心理改变：“久病成良医”常给治疗带来困难老人的健康状况差异大5第2节衰老的特征与学说•衰老(senescence,senility,aging)：随着年龄的增长，机体的细胞、组织、器官乃至整体的功能、感受性和活动能力同步地、进行性地和普遍地下降的一种不可逆的表现，是不可抗拒的发展规律•促进衰老的因素：内、外诸多不良刺激因素及其多次反复的影响、综合、累积起来可以加速和加重衰老的发生与发展表9-1老人的形态与功能表现形态表现功能表现1.皮肤松弛、发皱1.视力、听力2.毛发逐渐变白、脱落、稀少2.记忆力、思维力逐渐3.老年斑出现3.反应迟钝、行为缓慢、适应力4.牙齿脱落、齿骨萎缩4.心肺功能5.性腺和肌肉萎缩5.代谢失调、酶、激素活力6.血管硬化（弹石脉）6.免疫功能7.肺和支气管弹力组织萎缩7.易罹患多种老年病：心血管病、慢支、糖尿病、癌症及老年精神病等8.细胞结构改变7衰老发展的速度：•差异很大(先天、后天因素)•白发、秃发、皱纹等不一定反映实际年龄•单纯依据年龄给“老人”下出确切的定义是有局限性的衰老的影响：•储备能力降低，免疫功能下降，易受外来有害因素侵袭而致病，并易连锁引起其它疾病8衰老的学说：(一)遗传程序学说(geneticprogramtheory):•衰老是由“生物钟”控制的分化程序按时开放某些遗传信息，激活一些有组织特异性的退行性变化，最终致衰老死亡•衰老有关的基因：肿瘤抑制基因P21，P16、载脂蛋白E（apoE）基因和ACE基因•我国学者初步阐明：人类细胞衰老的主导基因P16是细胞衰老遗传控制程序中的主要环节，P16基因表达增强，衰老加重–吉林女孩洋洋，12岁，身高1米，体重8.9kg，牙齿脱落，白内障，视网膜萎缩，血脂高等；–科凯恩综合征，又名侏儒视网膜萎缩和耳聋综合症；20号染色体3条，表现早老，性发育，智障，四肢较长等；发病率1/800万–妈妈35岁–山东菏泽，23岁小伙李兆落，16岁时发现衰老，3年老了40多岁10(二)自由基学说(freeradicaltheory)•最早由英国学者Harman(1956)提出–衰老的主要原因是细胞代谢过程中不断产生的自由基–机体也不断产生多种抗自由基物质(多种抗氧化剂和抗氧化酶类)–随增龄，机体产生抗自由基物质的能力逐渐降低，从而表现出衰老11(三)免疫学说(immunologicaltheory)•Walford(1962)提出，认为衰老是自身免疫对机体自身组织细胞破坏的结果–细胞免疫功能下降：随增龄，胸腺明显萎缩，胸腺素产生减少，依赖胸腺素的T细胞免疫功能下降，感染和肿瘤高发–体液免疫功能紊乱：T细胞功能低下，不能有效抑制B细胞，机体自我识别功能障碍，自身抗体产生过多，诱发一些严重疾病，导致或加剧衰老12(四)交联学说(crosslinkagetheory)•Bjorksten(1942)提出•DNA链间、DNA与蛋白质间的交联是一种特殊生化反应(可修复)，老人修复机制不足，易发生不可逆的交联，并逐渐累积使DNA受损，导致细胞突变/死亡•蛋白分子间、胶原蛋白分子间交联的增多，使代谢等重要功能降低，终致细胞功能丧失、衰老死亡13（五）端粒缩短学说(short-telomeretheory)•端粒是染色体末端的特殊结构，体细胞端粒随增龄而缩短，造成染色体稳定性下降•Olovnikov(1973)认为，细胞衰老是由端粒的长度随增龄逐渐缩短所致•Harley(1990)提出了细胞衰老的端粒假说：高分化的体细胞端聚酶活性处于抑制状态，故随细胞分裂次数增加，端粒将不断缩短，缩短至临危点细胞失去活力，机体频临死亡141.细胞愈老，端粒长度愈短；细胞愈年轻，端粒愈长，端粒与细胞老化有关系。当细胞端粒的功能受损时，出现衰老;而当端粒缩短至关键长度后，衰老加速，临近死亡。2.正常细胞端粒较短。细胞分裂会使端粒变短，细胞分裂一次其端粒的DNA丢失约30-200bp，人的一些细胞一般有大约10-15kb。153.细胞中存在一种合成端粒的酶。端粒的长短是由酶决定的–正常人体细胞中检测不到端粒酶–生殖细胞、睾丸、卵巢、胎盘及胎儿细胞中此酶为阳性–人类肿瘤中广泛地存在着较高的端粒酶活性（卵巢癌、淋巴瘤、急性白血病、乳腺癌、结肠癌、肺癌等等）——新指标–复活某些端粒酶、抑制肿瘤细胞的端粒酶——长生不老16•2009年诺贝尔生理学或医学奖授予：–美国加利福尼亚旧金山大学的伊丽莎白·海伦·布莱克本(Elizabeth(Liz)HelenBlackburn)–美国巴尔的摩约翰·霍普金斯医学院的卡罗尔·格雷德(CarolGreider)–美国哈佛医学院的杰克·绍斯塔克(JackSzostak)–他们发现了由染色体根冠制造的端粒酶(telomerase)，这种染色体的自然脱落物将引发衰老和癌症。17•颁奖词节选：线状长分子挤压形成染色体，端粒就像一顶高帽子置于染色体头上。伊丽莎白·布莱克本和杰克·绍斯塔克发现端粒的一种独特DNA序列能保护染色体免于退化。卡萝尔·格雷德和伊丽莎白·布莱克本确定了端粒酶，端粒酶是形成端粒DNA的成分。这些发现解释了染色体的末端是如何受到端粒的保护的，而且端粒是由端粒酶形成的。”18•其他：体细胞突变学说、内分泌学说、中毒学说、大脑伤害学说、损耗与撕裂学说……•说明：衰老决非单一因素所致，各学说从不同角度来阐述衰老问题，而其间又相互渗透和补充。显然，衰老的最终阐明还有待科学的不断发展和从细胞分子水平或基因水平上的研究探讨19第3节老人生理、生化功能特点一、神经系统的改变(一)脑：•脑细胞、脑重量•脑细胞内脂褐质，Nissl小体，突触数量、神经递质、释放障碍、受体–不影响智力，除非是应激、电解质失衡、营养不良或用中枢抑制药时才会有表现•脑血流、脑耗氧量、脑能量储备，脑功能：运动敏捷性差，适应能力，易出意外等20(二)脊髓：•30岁后重量逐年，70岁时神经细胞大部分出现退行性变•周围神经传导速度逐渐，深部腱反射，甚至消失•触、温觉及震动觉的阈值，深感觉阈值更明显21二、心血管系统的改变•心脏：重量，脂褐质沉着、胶原样淀粉样变，心内膜增厚硬化，心肌收缩力与顺应性，各器官血流•血管：弹性纤维进行性磨损、断裂，钙沉积、胶原纤维交联，血管弹性，外周阻力，血流，脑、冠脉、肾与肝血流•血压：SBP随年龄，DBP变化不大，脉压；老人压力感受器敏感性，反射调节机能，故易发生体位性低血压22三、呼吸系统的改变：•肺的容量和重量，肺泡膜变薄，肺小血管硬化，肺毛细血管床，血流量，弥散能力，肺组织僵硬•肋软骨钙化，肋运动，脊柱萎陷甚至驼背，胸廓硬化变形而形成桶状胸及生理性肺气肿，使肺活量，残气量•由于肺的顺应性较差，咳嗽效力，慢支时气道阻塞，加重呼吸负担23四、消化系统的改变：•口腔消化能力差：牙齿脱落，味蕾萎缩，唾液分泌减少，pH降低，淀粉酶活性减弱•胃排空慢，胃酸分泌少：50%以上老人胃粘膜萎缩并伴主、壁细胞和副细胞的减少，胃酸、胃蛋白酶分泌减少•肠消化能力下降：肠蠕动减慢；胰液分泌减少；胆汁排出易受阻，胆石症发生率较高•易发生营养不良：胃肠道血管粥样硬化，钙、铁等的吸收减少•肝血流、肝容量减小，可影响药物代谢24五、泌尿系统的改变：•肾小球滤过率、肾血流、肾小管排泄、重吸收功能降低：肾单位、肾重量减少，肾小球角质化；肌酐清除率和尿比重，BUN•常有尿急、尿频，尿潴留或尿失禁：膀胱肌张力差，纤维组织增生、容量减小；膀胱括约肌萎缩，功能减弱；前列腺增生25六、内分泌系统的改变：•内分泌腺的重量减轻：胰甲状腺睾丸肾上腺，垂体变化不大；男性甲状腺，女性胰的重量•TSH明显减少；胰岛素分泌变化不大•性激素：更年期后卵巢不分泌雌激素，但睾酮量不变•肾上腺皮质功能变化多样：醛类类固醇，皮质醇不变；激素受体，老人对激素反应性，糖皮质激素对葡萄糖转运和代谢的抑制作用比青壮年者约3-5倍26七、免疫功能的改变：•细胞免疫：胸腺的退变与萎缩•体液免疫紊乱：Ig总量无变化，但各型分布异常，如IgA，IgG，IgM；血清中天然抗体如羊红细胞抗体等，而自身抗体和单克隆Ig增加，说明B细胞的免疫调节发生紊乱–老人易患严重感染、肿瘤及免疫性疾病等八、其它：肌肉，脂肪组织，体液的绝对量与相对量均27第4节老年人药效、药动学方面的改变一、药效学方面的改变(一)神经系统功能的改变对药效学的影响：•对中枢抑制药敏感：氯氮卓60-75mg/d共济失调(青年人600mg/d)；耐受巴比妥类和抗胆碱药能力差，易致精神错乱、烦躁、噩梦和谵语等；利血平/氯丙嗪抑郁和自杀倾向等•对耳毒性药物更敏感，易致听力损害•易患抑郁症，常无病疑病、慢性感加重而要求用药；记忆力减退，反应迟钝，常误服、忘服药物，应给予同情和安慰，用药应精简28(二)心血管功能改变对药效学的影响：•体位性低血压：发生率及程度均较高，特别在用降压药时。心搏量和动脉顺应性，外周阻力和脉压，压力感受器敏感性，心脏对缺氧、高碳酸、儿茶酚胺等刺激的反应•β受体的反应性：对其激动药和阻断药的反应都(可能与腺苷酸环化酶的活性和β受体有关)•α受体敏感性有、或丧失的不同报告，用升压药应考虑动脉硬化的潜在危险•对抗凝药非常敏感：肝、血管退行性变29(三)内分泌功能改变对药效学的影响•对糖皮质激素反应性：糖皮质激素受体数(营养物质的转运和代谢能力)•对性激素的反应：性激素分泌、性激素受体。更年期后适当补充性激素可缓解机体的不适和防止骨质疏松。但不宜大量久用—雌激素过量可致子宫内膜和乳腺的癌变，雄激素过量可致前列腺肥大/癌变•老人对葡萄糖和胰岛素的耐受力均；大脑耐受低血糖的能力较差，易致低血糖昏迷30(四)药物敏感性的改变对药效学的影响•耐受性普遍下降(女性)，不良反应多且严重•有镇静作用或副作用的药可致中枢过度抑制•中枢抗胆碱药可致痴呆，损害记忆和智力；抗精神病药可致明显的行为异常等•对易致缺氧的药耐受性低(呼吸循环功能下降)•胃肠道药物更易引起肠胃不适•肝功降低，合用利福平、异烟肼易致肝损•氨基糖苷类、重金属盐类等易致肾损•肾调节功能和酸碱代偿力较差，易致电解质失调的药剂量宜小，间隔宜长31(五)用药依从性对药效学的影响•依从性(compliance)：指谨慎地遵照医嘱用药•老人依从性差，不遵医嘱用药的可达60%:包括与医生的合作、饮食控制、用药的间隔、停药和加用其它药物等•原因：老人固执、记忆力减退、对药物不了解或一知半解，忽视规定用药的重要性等•结论：用药宜少，尽量避免合用药物，疗程要简化，用药方法要详细嘱咐等32二、药动学方面的改变(一)药物吸收：1.胃pH的影响：吸收减少、减慢•胃pH，直接影响药物的解离和吸收–苯巴比妥、地高辛吸收，起效慢–苯二氮卓类需在胃酸中转化为有效代谢物N-去甲基安定，而胃pH，转化少，血浓低，AUC小，生物利用度差–药物及某些营养物质的