003--EGFR突变_ALK融合型晚期NSCLC治疗模式的优化

EGFR突变/ALK融合型晚期NSCLC治疗模式的优化复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科王佳蕾提纲•EGFR突变人群中化疗的地位•一线治疗模式的探索•培美曲塞治疗脑转移的效果•EGFR-TKI失败后化疗的应用•培美曲塞在ALK阳性患者中疗效显著晚期NSCLC的治疗从组织学分型时代进入分子学分型时代KRASEGFRBRAFHER2PIK3CAALKMET未知2010以致癌驱动基因为靶点**以腺癌中的突变率为例非鳞癌鳞癌EGFR野生型EGFR突变鳞癌MET+EGFR突变KRAS突变ALK+其他野生型非鳞癌鳞癌NSCLC的治疗演变2008今天1999-2006组织学驱动的选择腺癌鳞癌大细胞癌Figure:MassachusettsGeneralHospital,dataonfile.HornL,PaoW.JClinOncol.2009;26:4232–4235.研究患者人群TKI病例数PFS(月)OS(月)TKI化疗HR(95%CI)TKI化疗HR(95%CI)III期临床中EGFR突变亚组人群IPASS亚裔、不吸烟G2619.56.30.48(0.36-0.64)21.621.90.78(0.50-1.20)FirstSignal韩裔、不吸烟G428.06.30.61(0.31-1.22)27.225.60.82(0.352-1.922)EGFR突变人群中进行的III期临床NEJ002日本G22810.85.40.322(0.236-0.438)27.726.60.88(0.634-1.241)WJTOG3405日本G1729.66.60.52(0.378-0.715)35.538.81.185(0.767-1.829)OPTIMAL中国E15413.14.60.16(0.10-0.26)32.137.51.065ENSURE亚裔E21711.05.50.34(0.22-0.51)26.325.50.91（0.63-1.31）EURTAC高加索裔E1739.75.20.37(0.25-0.54)19.319.50.80(0.47-1.37)Lux-lung3高加索裔、亚裔A34511.16.90.58(0.43-0.78)28.228.20.88（0.66-1.17）Lux-lung6亚裔A36411.05.60.29(0.20-0.33)23.123.50.93（0.72-1.22）TKI一线治疗EGFR突变型晚期NSCLC患者延长PFS、未改善OS1.Mok,etal.NEJM2009;2.Hanetal.JCO2012.30(10).3,Maemondo,etal.NEJM2010;4.Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;5.Zhou,etal.LancetOncol2011;6.WuYL,etal.AnnOncol.2015.7.Roselletal.LancetOncol2012.8.CHYang,etal.LancetOncol.2015.9.WuYL,etal.LancetOncol2014,15.10.BJ.Solomon,etal.NEJM2014TKI一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者延长PFS，但未改善OS对于EGFR突变型晚期NSCLC患者，化疗和TKI同样重要EGRF突变型晚期NSCLC患者只有化疗和TKI都用上，才能最大化OS00.20.40.60.8010201.04030时间(月)OSEGFR-TKI和化疗(n=94)：中位30.39个月仅EGFR-TKI(n=33)：中位20.67个月仅化疗(n=21)：中位11.70个月EGFR-TKI+化疗vs.仅化疗：P=0.0001仅EGFR-TKIvs.仅化疗：P=0.057Log-rankP值0.0001ZhouCC,etal.2012ASCOAbstract7520.OPTIMAL研究既往研究提示TKI对Del19/L858R的疗效有差异100%80%60%40%20%0%012243648100%80%60%40%20%0%012243646P=0.04PFSOS时间(月)时间(月)外显子19缺失(n=22)：1年TTP68%；中位TTP24个月L858R突变(n=10)：1年TTP40%；中位TTP10个月外显子19缺失(n=22)：1年OS95%；中位OS38个月L858R突变(n=10)：1年OS80%；中位OS17个月P=0.04Jackman,ClinCancerRes20061007550250061218243036外显子19缺失(n=23)：1年OS90%；中位OS34个月L858R突变(n=11)：1年OS44%；中位OS8个月P=0.01时间(月)OS(%)Riely,ClinCancerRes2006HowardWest2014ASCODiscussionLUX-Lung3和LUX-Lung6亚组分析均显示L858R突变患者一线化疗比一线TKI在OS方面有更优的趋势1/4141/4141/161/162248368292101911151381691181892041033070.820.680.910.790.750.710.961.300.540.730.820.790.730.78621125124678138186782462131113241.291.220.710.830.821.220.640.600.870.880.700.8316患者数HR患者数HR亚裔非亚裔其他正/曾吸烟者15包/年，戒烟1年未吸烟10L858R外显子19≥65岁65岁女性男性总体性别年龄(岁)EGFR突变种族吸烟史基线ECOG评分TKI更好培美曲塞/顺铂更好TKI更好培美曲塞/顺铂更好LUX-Lung3（OS）LUX-Lung6（OS）YangJC,etal.LancetOncol.2015;16(2):141-51.LUX-LUNG3&6提示L858R突变患者，一线化疗有更优的趋势L858R突变患者未来可能的治疗策略：以TKI为基础的联合治疗模式？JamesChih-HsinYang,etal.LancetOncol2015;16:141–511.00.80.60.40.2006182430361242481.00.80.60.40.200618243036124248时间(月)时间(月)阿法替尼(n=236)：中位31.7个月化疗(n=119)：中位20.7个月HR=0.59;95%CI:0.45-0.77;P=0.0001Del19L858ROS(%)OS(%)阿法替尼(n=183)：中位22.1个月化疗(n=93)：中位26.9个月HR=1.25;95%CI:0.92-1.71;P=0.1600LUX-Lung3&6合并分析对于L858R突变患者，一线化疗有更优的趋势YangJCH,etal,2014ASCOAbstract8004.YangJC,etal.LancetOncol.2015;16(2):141-51.L858R突变患者未来可能的治疗策略：以TKI为基础的联合治疗模式？EGFR19号外显子缺失突变，只有不可逆的EGFR-TKI才有OS的获益KuanFC,etal.BJC2015YangCH,etal.2012ASCOAbstractLBA7500.LUX-Lung6LUX-Lung3吉西他滨/顺铂(n=122)培美曲塞/顺铂(n=115)中位PFS(月)5.66.9一年生存率2%22%Progression-freesurvival(probability)1.00.80.60.40.20.0Progression-freesurvival(months)0369121518212427LUX-LUNG3&6对于EGFR突变患者，培美曲塞是化疗优选22%JMDB研究非鳞癌组中国单中心回顾性研究：真实临床实践N=203•EGFR突变患者•病理学确诊为晚期NSCLC•至少有一个可测量病灶•EGFR活化突变(外显子19缺失&L858R)EGFR-TKI化疗化疗EGFR-TKI一线二线N=68N=135ZengZ,etal.LungCancer2014.一线化疗组：6.9个月二线化疗组：3.9个月1.00.80.60.40.20.00.010.020.030.040.0时间(月)PFS一线TKI：中位PFS11.0个月二线TKI：中位PFS10.2个月1.00.80.60.40.20.00.010.020.030.040.0时间(月)PFSP=0.670P0.001一线化疗vs.二线化疗一线TKIvs.二线TKIEGFR突变患者生存：真实临床实践分析0.05.010.015.020.025.030.035.031.7m23.5mEGFR-TKI化疗其他研究组一线TKI二线化疗对照组一线化疗二线TKI11.03.98.66.910.214.6月ZengZ,etal.LungCancer2014.一线化疗二线TKI组：31.7个月一线TKI二线化疗组：23.5个月0.020.040.060.080.0100.0时间(月)1.00.80.60.40.20.0OSP0.001提纲•EGFR突变人群中化疗的地位•一线治疗模式的探索•培美曲塞治疗脑转移的效果•EGFR-TKI失败后化疗的应用•培美曲塞在ALK阳性患者中疗效显著CALGB30406研究厄洛替尼单药治疗与卡铂+紫杉醇后厄洛替尼序贯治疗疗效相近PasiA,etal.JClinOncol30:2063-2069.突变亚组序贯治疗获益较TKI单药治疗高OutcomeEECPN3333ORR,%707395%CI51-8418-44PFS,monthsMedian14.117.295%CI7.0-19.68.2-28.7OS,monthsMedian31.338.195%CI23.8-NA19.6-NAPasiA,etal.JClinOncol30:2063-2069.吉非替尼联合/不联合培美曲塞一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC的II期随机开放研究（JMIT研究）YingCheng,etal.2015WCLC,ORAL17.02背景•以吉非替尼为代表的EGFR-TKI是EGFR突变的晚期非鳞NSCLC一线标准治疗方案1-EGFR-TKI与化疗相比具有更长的PFS,(9.2-13.7月)vs.含铂标准化疗(4.6-5.4个月)2•培美曲塞作为一种多靶点抗叶酸制剂，对于晚期NSNSCLC也显示出生存获益3•临床4和临床前5研究证实了EGFR-TKI和培美曲塞具有协同作用研究目的：•在吉非替尼基础上加入培美曲塞能否延长初治的EGFR突变晚期NSCLC患者的PFS？1,Paz-AresLetal.JCellMolMed2014;18:1519-392,YanoTetal.WorldJClinOncol2014;5:1048-543,D'addarioGetal.AnnOncol2010;21(Supp5):v116-v1194,LeeDHetal.EurJCancer2013;49:3111-215,GiovanettiEetal.MolecPharmacol2008;73:1290-300YingCheng,etal.2015WCLC,ORAL17.02入组标准：•≥18岁（日本和台湾≥20岁）•证实为晚期（Ⅳ期）或复发的NSCLC•具有EGFR活化突变•ECOGPS≤1•既往未接受过化疗，免疫治疗或生物治疗随机分组吉非替尼250mgqd+培美曲塞500mg/m2ivd1,Q3w(n=126)常规补充叶酸和维生素B12吉非替尼250mgqd(n=65)直到疾病进展，或不可耐受的毒性，导致研究中止N=1912:1主要终点：PFS关键次要终点：OS，缓解率，疾病控制率，缓解持续时间，生活质量QoL，安全性入组时间：2012年2月-2013年8月数据截止日期：2015年4月22日计划入组188例患者中的145例PFS事件，70%检验效能