3_倡导个体化治疗_获得最佳疗效

核心信息汇总•个体化治疗的定义与优势•结直肠癌的个体化治疗：疗效预测标志物•爱必妥个体化治疗的优势：KRAS检测优化疗效•爱必妥高的有效率及OS获益，以及显著疾病进展风险降低倡导个体化治疗获得最佳疗效目录•个体化治疗的定义与优势•结直肠癌领域内的个体化治疗•爱必妥个体化治疗的优势•个体化治疗的定义与优势•结直肠癌领域内的个体化治疗•爱必妥个体化治疗的优势相同诊断的患者人群选择相同的治疗方案传统治疗张洪伟,同李平,孙力.中国普外基础与临床杂志[J].2009(9):689-692.•诊断相同的患者采取相同的治疗方案的治疗，不仅不能获得疗效的提高，而且会造成医疗资源的浪费，延误最佳治疗时机，甚至给患者带来伤害个体化治疗•通过检测肿瘤患者某种标记物状态，预测患者对特定药物的敏感性和毒副反应的大小，从而为每位具体的患者选择最适合的药物和剂量进行治疗，以求最大化避免毒副作用，达到最佳的治疗效果乔贵宾，吴一龙.“辩基因论治”-肿瘤个体化治疗的新手段.中国处方药;2006,(5):14-15.标准治疗治疗有效患者及预计毒性反应较小患者相同诊断的患者人群选择不同的治疗方案对A治疗方案敏感且不增加毒副反应对B治疗方案敏感且不增加毒副反应个体化治疗的优势优势对临床医生为结直肠癌患者选择最有效的治疗药物，便于临床准确用药，把握最佳治疗时机，有效避免盲目治疗对患者避免治疗不当，获得疗效的提高，减少不良反应的发生，避免因不合理用药而造成的医疗费用的增加对社会避免了社会医疗资源的浪费，减少了不必要的时效损失和经济损失•个体化治疗的定义与优势•结直肠癌领域内的个体化治疗•爱必妥个体化治疗的优势潜在的结肠癌疗效预测标志物MeropolNJ,etal.ASCO2008药物标记物氟尿嘧啶TS、DPD*、TP、MSI、MTHFR表达/多态性伊立替康UGT多态性*、MSI、转运体多态性奥沙利铂ERCC1、GSTP1、XPD表达、转运体多态性EGFR抑制剂基因扩增/多态性、KRAS突变、BRAF突变、配体表达、PTEN表达、VEGF水平VEGF抑制剂VEGF多态性、ICAM多态性/水平、E-选择素水平、HIF1、Glut-1、VEGFR基因表达总体循环血中肿瘤细胞*FDA认可KRAS在结直肠癌发病中的作用•当KRAS基因突变时，无论EGFR是否被配体激活，KRAS蛋白（p21Ras）都处于活化状态•KRAS突变可见于约40%的结直肠癌患者，发生在结直肠癌早期•KRAS突变可能与不良预后有关VanCutsemE,TejparS.TargOncol2008;3:223–25.VanCutsemE,KöhneCH,HitreE,etal.NEnglJMed2009;360:1408–17.BokemeyerC,BondarenkoI,MakhsonA,etalJClinOncol2009;27:663–71.结直肠癌的潜在疗效预测标记物：KRAS标记物基因扩增/多态性KRAS突变BRAF突变配体表达PTEN表达VEGF水平KRAS是结直肠癌唯一被认可的疗效预测标记物NCCN指南推荐mCRC患者应尽早进行KRAS基因状态检测NationalComprehensiveCancerNetwork.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncologyv32012;coloncancer.Accessedat:指南推荐应尽早检测KRAS基因。一旦患者被确诊为转移性结直肠癌，就应该在进行CEA等常规检查的同时检测KRAS基因的表达状态。结直肠癌的潜在疗效预测标记物：BRAF标记物基因扩增/多态性KRAS突变BRAF突变配体表达PTEN表达VEGF水平BRAF突变状态尚不能作为结直肠癌的疗效预测标记物CRYSTAL与OPUS研究的荟萃分析结果显示BRAF突变型患者可能从爱必妥联合化疗中获益荟萃分析(n=70)KRAS野生型/BRAF突变型CT爱必妥+CT中位OS(月)9.914.1风险比0.63P值0.08(NS)中位PFS(月)3.77.1风险比0.69P值0.27(NS)有效率(%)13.221.9P值0.46(NS)•在这项荟萃分析涉及的845例KRAS野生型患者中，有70（8.8%）例患者检测到BRAF突变BokemeyerC,etal.JClinOncol2010;28(15s):AbstractNo.3506OS率0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.018061224603036424854BokemeyerC,etal.JClinOncol2010;28(Suppl.15):AbstractNo.3506时间（月）KRAS野生型/BRAF野生型mCRC患者OS的荟萃分析KRAS野生型/BRAF野生型HR(95%CI)：0.840(0.710–0.993)；P=0.041爱必妥+FOLFIRI/FOLFOX4(n=349)：中位OS24.8个月FOLFIRI/FOLFOX4(n=381)：中位OS21.1个月“BRAF突变的患者预后较差。回顾亚型分析结果表明不论BRAF突变状态，抗EGFR单克隆抗体联合化疗一线治疗均可能获益。”•个体化治疗的定义与优势•结直肠癌领域内的个体化治疗•爱必妥个体化治疗的优势CRYSTALOPUS01020304050607057.33439.757.3P0.0001P=0.0027有效率(%)FOLFIRIFOLFOX爱必妥+FOLFIRI爱必妥+FOLFOXCRYSTALOPUSP=0.0038P=0.064393647460102030405060KRAS检测野生型突变型通过KRAS检测优化结直肠癌患者的治疗FOLFIRIFOLFOX爱必妥+FOLFIRI爱必妥+FOLFOX有效率(%)筛选出占总人群60%的患者，可以获得最佳的治疗效果治疗未经选择的患者群（100%患者）会降低临床疗效并带来部分不必要的毒副反应VanCutsemetal.ASCOGI2010,#281；Bokemeyeretal.ASCOGI2010,#428个性化治疗明显优于“一刀切”的治疗措施通过KRAS检测进行个体化治疗更多患者获益*CRYSTAL**AVF2107g10,000名mCRC患者接受一线治疗（未经KRAS基因筛选的患者）*未进行KRAS检测4500名患者有效10,000名mCRC患者接受一线治疗（个体化治疗）*进行KRAS检测*伊立替康为基础化疗+爱必妥;ORR：57%5220名患者有效60%KRAS野生型40%KRAS突变型3420名患者有效1800名患者有效**伊立替康为基础化疗+贝伐单抗；ORR：45%**伊立替康为基础化疗+贝伐单抗；ORR：45%*伊立替康为基础化疗+爱必妥;ORR：47%(ITT)100%接受爱必妥治疗100%贝伐单抗治疗4700名患者有效+720名获益+520名获益10,000名mCRC患者接受一线治疗联合以伊立替康为基础的化疗方案HurwitzH,FehrenbacherL,NovotnyW,etal.NEnglJMed.2004;350(23):2335-42;VanCutsemetal.ASCOGI2010,#281*OPUS**NO16966通过KRAS检测进行个体化治疗更多患者获益联合以奥沙利铂为基础的化疗方案4940名患者有效1520名患者有效**奥沙利铂为基础化疗+贝伐单抗;ORR:38%3800名患者有效10,000名mCRC患者接受一线治疗*奥沙利铂为基础化疗+爱必妥;ORR:57%60%KRAS野生型40%KRAS突变型3420名患者有效**奥沙利铂为基础化疗+贝伐单抗;ORR:38%*奥沙利铂为基础化疗+爱必妥;ORR:46%(ITT)100%爱必妥治疗100%贝伐单抗治疗4600名患者有效+1140名获益+340名获益10,000名mCRC患者接受一线治疗10,000名mCRC患者接受一线治疗（未经KRAS基因筛选的患者）*未进行KRAS检测（个体化治疗）*进行KRAS检测BoothC.JClinOncol.2008;26(28):4693-4；Bokemeyeretal.ASCOGI2010,#4282010ESMO指南通过KRAS检测实现结直肠癌个体化治疗患者是否需要或耐受强力治疗？是~85%否~15%KRAS检测5FU/卡培他滨+贝伐单抗未知野生型突变型化疗+贝伐单抗化疗+爱必妥化疗+贝伐单抗化疗+贝伐单抗VanCutsemetal.AnnalsofOncology21(Supplement5):2010多项试验显示：爱必妥联合标准化疗能够带来更高的有效率Responserate(%)010203040506070FOLFIRI(n=350)FOLFOX(n=97)ERBITUX+FOLFIRI(n=316)ERBITUX+FOLFOX(n=82)57344057p0.001p=0.0027CRYSTAL1(KRASwt)OPUS2(KRASwt)CELIM4(KRASwt)POCHER5p=0.0495764XELOXorOxMdG(n=367)ERBITUX+XELOXorOxMdG(n=362)COIN3(KRASwt)7079ERBITUX+FOLFOX6/FOLFIRI(n=67)ERBITUX+chrono-IFLO(n=43)ERBITUX+FOLFIRINOX(n=42)83.380ERBIRINOX6(KRASwt)1.VanCutsemE,etal.JClinOncol2011;29:2011–2019;2.BokemeyerC,etal.AnnOncol2011;7:1535–1546;3.MaughanT,etal.Lancet2011;377:2103–2114;4.FolprechtG,etal.LancetOncol2010;11:38–47;5.GarufiC,etal.BrJCancer2010;103:1542–1547;6.SamalinE,etal.WCGIC2009(AbstractNo.462)9020.315.621.319.922.818.523.5200102030中位OS（月）FOLFIRI+爱必妥(KRAS野生型)FOLFIRI(KRAS野生型)FOLFOX/XeloxFOLFOX/Xelox+贝伐单抗IFLIFL+贝伐单抗FOLFOX+爱必妥(KRAS野生型)FOLFOX(KRAS野生型)P=0.0094P=0.0769爱必妥能为KRAS野生型患者提供显著生存获益VanCutsemetal.ASCOGI2010,#281；Bokemeyeretal.ASCOGI2010,#428；BoothC.JClinOncol.2008;26(28):4693-4；HurwitzH,FehrenbacherL,NovotnyW,etal.NEnglJMed.2004;350(23):2335-42.CYRSTALⅢ期临床研究OPUSⅡ期临床研究NO16966Ⅲ期临床研究AVF2107gⅢ期临床研究FOLFOX4爱必妥+FOLFOX4中位PFS7.2个月8.3个月PFS率0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0120481620爱必妥+FOLFOX-4FOLFOX-4疾病进展风险降低43%时间（月）P=0.0064HR=0.567PFS率爱必妥+FOLFIRIFOLFIRI疾病进展风险降低30%时间（月）0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0120481620P=0.0012HR=0.696爱必妥联合当前的标准化疗方案一线治疗mCRC能显著降低KRAS野生型患者的疾病进展风险VanCutsemetal.ASCOGI2010,#281Bokemeyeretal.ASCOGI2010,#428FOLFI