确认与验证培训教案

确认与验证2013年10月一.验证的概述验证是实施GMP的基础工作验证必须建立在质量管理体系之上被验证的对象必须有可验证性（即设计合理）验证必须进行人员培训风险评估与确认、验证的关系二.确认与验证的定义确认的定义：证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。验证的定义：证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。原则：为证明对具体操作关键方面的有效控制，应该进行相应的确认或验证工作。确认或验证的范围和程度应当进行风险评估来确定。应持续评估确认和验证的状态。三.A.GMP对主要验证职责的规定第二十二条生产管理负责人（二）主要职责：5.确保完成各种必要的验证工作；第二十三条质量管理负责人（二）主要职责：9.确保完成各种必要的确认或验证工作，审核和批准确认或验证方案和报告；第二十四条生产管理负责人和质量管理负责人通常有下列共同的职责：（三）确保关键设备经过确认；（四）确保完成生产工艺验证；B.《药品生产质量管理规范》2010年修订对确认与验证的硬性规定共计12条，第138条至第149条。原文如下：第七章确认与验证第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。第一百四十二条当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。第一百四十五条企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。第一百四十六条验证总计划或其他相关文件中应当作出规定，确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定。第一百四十七条应当根据确认或验证的对象制定确认或验证方案，并经审核、批准。确认或验证方案应当明确职责。第一百四十八条确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施，并有记录。确认或验证工作完成后，应当写出报告，并经审核、批准。确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应当有记录并存档。第一百四十九条应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。C.《药品生产质量管理规范》2010年修订附录2原料药对验证的硬性规定第二十条应当在工艺验证前确定产品的关键质量属性、影响产品关键质量属性的关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，通过验证证明工艺操作的重现性。关键质量属性和工艺参数通常在研发阶段或根据历史资料和数据确定。第二十一条验证应当包括对原料药质量（尤其是纯度和杂质等）有重要影响的关键操作。第二十二条验证的方式：（一）原料药生产工艺的验证方法一般应为前验证。因原料药不经常生产、批数不多或生产工艺已有变更等原因，难以从原料药的重复性生产获得现成的数据时，可进行同步验证。（二）如没有发生因原料、设备、系统、设施或生产工艺改变而对原料药质量有影响的重大变更时，可例外进行回顾性验证。该验证方法适用于下列情况：1.关键质量属性和关键工艺参数均已确定；2.已设定合适的中间控制项目和合格标准；3.除操作人员失误或设备故障外，从未出现较大的工艺或产品不合格的问题；4.已明确原料药的杂质情况。（三）回顾性验证的批次应当是验证阶段中有代表性的生产批次，包括不合格批次。应当有足够多的批次数，以证明工艺的稳定。必要时，可用留样检验获得的数据作为回顾性验证的补充。第二十三条验证计划：（一）应当根据生产工艺的复杂性和工艺变更的类别决定工艺验证的运行次数。前验证和同步验证通常采用连续的三个合格批次，但在某些情况下，需要更多的批次才能保证工艺的一致性（如复杂的原料药生产工艺，或周期很长的原料药生产工艺）。（二）工艺验证期间，应当对关键工艺参数进行监控。与质量无关的参数（如与节能或设备使用相关控制的参数），无需列入工艺验证中。（三）工艺验证应当证明每种原料药中的杂质都在规定的限度内，并与工艺研发阶段确定的杂质限度或者关键的临床和毒理研究批次的杂质数据相当。第二十四条清洁验证：（一）清洁操作规程通常应当进行验证。清洁验证一般应当针对污染物、所用物料对原料药质量有最大风险的状况及工艺步骤。（二）清洁操作规程的验证应当反映设备实际的使用情况。如果多个原料药或中间产品共用同一设备生产，且采用同一操作规程进行清洁的，则可选择有代表性的中间产品或原料药作为清洁验证的参照物。应当根据溶解度、难以清洁的程度以及残留物的限度来选择清洁参照物，而残留物的限度则需根据活性、毒性和稳定性确定。（三）清洁验证方案应当详细描述需清洁的对象、清洁操作规程、选用的清洁剂、可接受限度、需监控的参数以及检验方法。该方案还应当说明样品类型（化学或微生物）、取样位置、取样方法和样品标识。专用生产设备且产品质量稳定的，可采用目检法确定可接受限度。（四）取样方法包括擦拭法、淋冼法或其它方法（如直接萃取法），以对不溶性和可溶性残留物进行检验。（五）应当采用经验证的灵敏度高的分析方法检测残留物或污染物。每种分析方法的检测限必须足够灵敏，能检测残留物或污染物的限度标准。应当确定分析方法可达到的回收率。残留物的限度标准应当切实可行，并根据最有害的残留物来确定，可根据原料药的药理、毒理或生理活性来确定，也可根据原料药生产中最有害的组分来确定。（六）对需控制热原或细菌内毒素污染水平的生产工艺，应当在设备清洁验证文件中有详细阐述。（七）清洁操作规程经验证后应当按验证中设定的检验方法定期进行监测，保证日常生产中操作规程的有效性。四.验证计划所有的确认与验证活动都应事先计划。确认与验证的关键要素都应在验证总计划或同类文件中详细说明。验证总计划应包含以下信息：1.确认与验证的管理要求；2.确认与验证活动的组织机构；3.待确认或验证项目的概述；4.文件格式，包括确认或验证方案和报告的格式；5.计划和日程安排；6.变更控制；7.所引用的文件、文献。8.对于较大项目，可单独制订验证计划。五.验证文件确认与验证方案应当经过审核和批准。确认与验证方案应详述关键步骤和可接受标准。确认与验证活动结束后，应及时撰写验证报告，汇总获得的数据和结果，对观察到的偏差进行评估，得出必要的结论，提出必要的纠正和预防措施。确认与验证方案中的变更，应有相应记录并有适当的解释，验证报告应通过书面批准。当验证和确认分阶段进行时，只有当上一阶段的验证与确认活动符合预定目标且经书面批准后，方可进入下一阶段确认和验证活动。一套完整的验证文件至少包括以下几项：1.验证项目计划书2.验证项目申请表3.验证方案4.验证报告5.验证附件、验证记录6.验证证书A.验证文件格式实例空调净化系统及洁净厂房验证方案1.验证项目2.概述2.1系统基本描述2.2系统流程3.验证目的4.验证依据5.验证合格标准（URS）6.验证范围7.验证小组人员职责、分工7.1确认与验证委员会7.2确认与验证委员会7.3质量控制实验室7.4质量保证室7.5生产部、工程设备部7.6生产车间7.7验证工作小组成员8.验证内容8.1验证用测试仪器仪表、计量器具、检测设备的确认。8.2设计确认（DQ）8.2.1设计施工单位确认8.2.2空气净化系统及厂房设计性能、参数确认8.2.3工艺平面图、人流物流图8.2.4设计确认小结评价和建议8.3安装确认（IQ）8.3.1系统资料文件确认8.3.2设备仪器仪表校验确认8.3.3HVAC系统、洁净厂房安装确认8.3.4系统清洁确认8.3.5风管密封检测8.3.6高效过滤器检漏实验8.3.7洁净车间送风、回风、排风系统图8.3.8安装确认小结评价和建议8.4运行确认（OQ）8.4.1执行的标准操作规程8.4.2运行前检查8.4.3运行确认内容8.4.4风速、风量测试及换气次数测试8.4.5静压差的测试8.4.6温度、相对湿度的测定8.4.7照度测试8.4.8运行确认小结评价和建议8.5性能确认（PQ）8.5.1性能检测前确认8.5.2悬浮粒子的测定8.5.3沉降菌的测定8.5.4性能确认小结评价和建议8.6警戒限、纠偏限的确认9.验证结论与偏差说明10.再验证10.1再验证周期的确认10.2如遇下述情况应安排再验证11.验证时间安排12.附件六.确认1.设计确认（DQ）新设施、系统或设备验证的第一个步骤为设计确认。企业应按照预定用途和本规范要求制定用户需求（URS）。设计确认应证明设计符合用户需求，并有相应记录。2.安装确认（IQ）新的设施或改建的设施、系统或设备需安装确认。安装确认应包括但不限于以下方面：企业应根据设计确认中提出的技术要求对设施、系统或设备进行验收并记录；根据最新的工程图纸和技术规格/标准说明书，检查设备、管道、公用设施和仪器的安装是否符合要求；收集及整理（归档）由供应商提供的操作指南、维护保养手册；相应的仪器仪表应进行必要的校准。3.运行确认（OQ）安装确认完成并符合要求后，应进行运行确认。运行确认应包括但不限于以下方面：根据生产工艺、系统和设备的预定用途制定运行测试项目。试验/测试应在一种或一组运行条件之下进行，包括设备运行的上下限，必要时采用“最差条件”进行确认。必要的校准、操作、清洁和预防性维护保养程序的建立、对操作人员培训等内容。4.性能确认（PQ）性能确认应包括但不限于以下方面：根据对生产工艺、系统和设备的相关知识制定性能确认方案，使用正常生产的物料、适当的替代品或者模拟产品来进行试验/测试；应在一种或几种条件之下进行试验/测试，试验/测试的操作条件可包括设定的运行参数的上下限。有些情况下，可将性能确认与运行确认结合进行。七.验证的方式验证的方式基本上分为四大类：前验证、同步验证、回顾性验证、再验证。1.前验证通常指投入使用前必须完成并达到设定要求的验证。这一方式通常用于产品要求高，但没有历史资料或缺乏历史资料，靠生产控制及成品检查不足以确保重现性及产品质量的生产工艺或过程。2.同步验证系指“在工艺常规运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺达到预计要求的活动”。以水系统的验证为例，人们很难制造一个原水污染变化的环境条件来考察水系统的处理能力并根据原水污染程度来确定系统运行参数的调控范围。3.回顾性验证当有充分的历史数据可以利用时，可以采