林升清-保健食品工艺研究与产品不予批准原因分析

保健食品工艺研究与产品不予批准原因分析讲义幻灯片林升清福建省疾病预防控制中心2011年10月保健食品工艺研究与产品不予批准原因分析目录一、保健食品工艺研究基本原则二、保健食品研发生产工艺确定流程三、保健食品工艺研究内容及申报资料要求四、保健食品主要剂型工艺审查要点五、产品不予批准判定依据及原因分析保健食品工艺研究与产品不予批准原因分析保健食品生产工艺是以食品工艺学、中药药剂学等理论为指导，根据保健食品原料性质、申报的保健功能、功效成分特性及制剂要求，研究保健食品的原材料、半成品、成品的加工过程和方法，各操作单元有机联合作业和实施质量控制的过程。保健食品工艺的研发需要全面掌握相关政策法规和保健食品工艺学知识、产品剂型选择是否适宜，设计的工艺路线是否科学、成熟，工艺参数选择是否合理，直接影响到保健食品的安全性、有效性及工业化生产的可行性，申请注册的产品能否得到批准。保健食品工艺研究与产品不予批准原因分析《保健食品注册管理办法（试行）》第二十条规定“申请人在申请保健食品注册之前，应当做相应的研究工作”。第二十六条规定申请注册保健食品，“加工过程必须符合《保健食品良好生产规范》的要求。”《保健食品注册申报资料项目要求（试行）》亦对生产工艺研发思路，生产流程、说明及其相关研究资料提出明确的要求。据统计，2010年新产品799个，不批准105个，与工艺相关48个，占所有不批准的45.7％，需要补充资料的内容亦多涉及生产工艺。保健食品企业必须依据产品配料成分、功效及剂型特点，查阅有关资料，进行工艺实验、研究和验证，设计科学、合理、可行的工艺路线和选择最佳技术条件，对于保健食品的研发、申报和实现工业化生产至为重要。保健食品工艺研究与产品不予批准原因分析一、保健食品工艺研究基本原则SFDA2011年5月颁布的《保健食品技术审评要点》第11条明确指出，“生产工艺应真实、合理、科学、可行，并符合现行规定”。1.真实性申报企业如实提供完整的生产工艺资料，不得有缺项。生产工艺简图与生产工艺说明及相关研究资料内容相一致，生产工艺中投料量与配方、企业标准相关内容相一致（如原辅料名称、配比、物料的质量要求），送审样品性状与生产工艺、企业标准感官要求相符，现场核查（批生产记录、原辅料品种、工艺步骤、技术参数、设备、中试样品量）与申报工艺资料相一致。保健食品工艺研究与产品不予批准原因分析2.合理性工艺路线设计应符合产品形态、剂型生产的基本要求；配方与投料量、各工序收率（出膏率）、理论产量及成品量之间衡算应平衡；提取物的收率和有效成分或标志性成分的含量指标应明确；生产工艺路线的设计与主要技术参数的选择应合理。3.科学性研发过程应对工艺路线、工艺参数、功效、质量指标及产品质量稳定性综合进行研究，使加工过程功效成分不损失、不破坏、不转化和不产生有害的中间体；研发程序应包括资料调研、实验室小试及中试验证过程，使确定的工艺成熟、稳定。一、保健食品工艺研究基本原则保健食品工艺研究与产品不予批准原因分析4.可行性所选生产路线及工艺参数可应用于工业化生产；主要工艺参数与生产设备的型号应相匹配；生产规模与主要设备的能力应匹配。5.政策法规性产品剂型选择及工艺路线设计符合法律、法规、技术规范等有关要求，保健食品加工过程实施《保健食品良好生产规范》，保健食品原辅料须符合《关于进一步规范保健食品原料管理的通知》（为法监发[2002]51号），产品质量须符合GB16740《保健食品（功能）食品通用标准》规定。一、保健食品工艺研究基本原则二、保健食品研发生产工艺确定流程保健食品工艺研究与产品不予批准原因分析保健食品生产工艺及相关研究技术资料应包括：研发报告产品形态与剂型选择的合理性依据工艺路线设计和工艺参数选择的科学依据中试工艺验证数据和三批中试产品自检报告生产工艺生产工艺简图生产工艺说明相关研究及文献资料三、保健食品工艺研究内容及申报资料要求保健食品工艺研究与产品不予批准原因分析（一）研发报告（生产工艺研究内容）1、产品形态与剂型选择的合理性依据保健食品是食品的一个种类，其形态与剂型须符合适宜人群口服要求。保健食品常见剂型有口服液、胶囊剂（硬胶囊、软胶囊）、片剂（普通片、含片、咀嚼片、泡腾片、包衣片）、颗粒剂、粉剂、固体饮料、膏剂、饮料、保健酒、袋泡茶、丸剂、糖果、油剂、饼干、保健醋等。以舌下吸收或喷雾吸收剂型及水丸不能作为保健食品；滴丸应提供选用依据；缓释制剂原料构成为单体（纯度大于90%）应按规定提供必要性依据及相关安全性评价、释放度比较试验等研究资料。三、保健食品工艺研究内容及申报资料要求保健食品工艺研究与产品不予批准原因分析1、产品形态与剂型选择的合理性依据可根据产品配方原料特性、保健功能、食用人群、生产工艺、产品质量稳定性等方面进行阐述：（1）根据配方原料特点及功效成分/标志性成分的理化特性选择剂型。适宜的产品形态与剂型可最大限度地保留功效作用的成分并保持其稳定性。如脂溶性原料可制成软胶囊，有些功效成分维生素C等液态不稳定可制成固体制剂，易吸潮或滋气味特殊物料可制成包衣片等。（2）根据产品的保健作用选择产品形态与剂型。保健食品功效成分在人体的吸收、分布与其功效作用的发挥有着密切的关系，适宜的形态与剂型除有利于人体吸收外，应能保证功效成分达到需要其发挥作用的部位，如清咽功能可选择含片或糖果等形态。三、保健食品工艺研究内容及申报资料要求保健食品工艺研究与产品不予批准原因分析1、产品形态与剂型选择的合理性依据（3）根据食用人群的需求及产品安全性选择产品形态与剂型，如适宜儿童用保健食品除口感外，应形态适宜，食用方便，可釆用口服液、咀嚼片、泡腾片等。（4）根据生产工艺要求，选择适宜的剂型，如一些中药釆取水煎醇沉法提取、分离制成口服液，操作简便，感官性状较佳。（5）根据服用量大小选择不同的剂型，如每日服用量较大，可制成颗粒剂或粉剂等。三、保健食品工艺研究内容及申报资料要求保健食品工艺研究与产品不予批准原因分析2、工艺路线设计和工艺参数确定的科学依据（1）工艺路线设计的科学依据•分析产品原料组成、功效成分特性、剂型及该工艺流程能发挥原料功效作用的理论依据；实例：以黄芪、山药、葛根、三七、苦荞麦为原料制成的具有辅助降血糖的黄芪三七胶囊，工艺流程的依据如下：黄芪主要含皂类、多糖及部分黄酮，其中文献报道黄芪多糖具有调节血糖作用；山药含薯蓣皂苷、多糖、蛋白质等，其中山药多糖亦具有辅助降血糖作用，二者均易溶于水，可采用水煎提取。葛根含黄酮类、异黄酮类、皂苷等，三七含三七皂苷、三七素、黄酮等，大量研究证实葛根素、三七皂苷具有降血糖作用，二者均易溶于乙醇，可采用乙醇回流提取。苦荞麦中含黄酮、桑包素、淀粉等，为减少辅料糊精的用量，采取直接粉碎加入的方法。工艺流程见附图。三、保健食品工艺研究内容及申报资料要求保健食品工艺研究与产品不予批准原因分析四、保健食品生产工艺技术要求与审评要点2、工艺路线设计和工艺参数确定的科学依据（1）工艺路线设计的科学依据•阐述工艺路线确定的过程（资料调研、小试与中试）；•提供原料来源和质量要求，尤其动植物提取物必须明确其来源、质量要求和制备方法，满足制剂成型辅料种类及用量选择依据；•提供工艺研究的相关文献资料或试验研究资料（如前处理工艺、提取工艺、分离精制工艺、浓缩与干燥工艺、成型工艺、灭菌与消毒工艺、包装工艺等研究）；•对中试放大工艺验证结果、偏差修正及工艺稳定性进行说明；•采用新工艺生产的产品，如超临界萃取、超微粉碎、膜分离、酶解、发酵等还应提供生产过程中的中间体、溶剂残留量相关研究资料，及其工艺路线选择的先进性和安全性相关文献资料和（或）试验研究资料。三、保健食品工艺研究内容及申报资料要求保健食品工艺研究与产品不予批准原因分析2、工艺路线设计和工艺参数确定的科学依据（2）工艺参数选择的合理性依据传统工艺的技术参数选择可提供现有成熟的类似技术条件下生产工艺相关文献资料作为制订依据，或应用工艺对比试验或优选法进行工艺参数筛选，选择可量化指标作为工艺评价指标，如物料的均匀性、可压性、吸湿性等工艺评价指标可作为片剂成型工艺的考察指标的主要内容。对于采用提取精制工艺生产的产品应提供以功效成分/标志性成分或工艺特征指标等作为提取精制考察指标，筛选工艺技术参数的试验研究数据。正交试验筛选设计应包括水平和因素的选择依据、以浸膏和功效成分/标志性成分为指标的具体试验方法和试验结果、方差分析等具体内容。采用新工艺生产的产品，如超临界萃取、超微粉碎、膜分离、酶解、发酵等提供规范的参数优选试验研究资料。三、保健食品工艺研究内容及申报资料要求保健食品工艺研究与产品不予批准原因分析工艺参数筛选例子：祛斑口服液（当归、黄芪、熟地、茯苓）中药原料提取工艺，采用正交试验筛选出中药提取率最高的工艺条件。实验方案设计：L9(34)正交试验，考察第一次提取时间，第二次提取时间及各自加水量4个因素对提取率的影响，以工艺控制指标或标志性成分进行考察。实验步骤：按配方量定量称取上述各中药9份，精确加入一定倍数蒸馏水，煎煮相应时间将料液用300目滤液过滤至一恒重烧杯中，滤渣再加入一定倍数蒸馏水煎煮一定时间后将料液过滤倒入料液烧杯中，测定混合滤液固形物含量，换算干物质含量及提取率，重复一次，取平均值。表1因素水平表水平A第一次提取时间/hB第一次加水量/倍C第二次提取时间/hD第二次加水量/倍11.581.0622.0101.5832.5122.010表2正交试验方案及试验结果（略）表3方差分析表（略）由极差分析结果，最优提取工艺为A3B2C2D2，即第一次提取时间2.5h，加水10倍；第二次提取时间1.5h，加水8倍。三、保健食品工艺研究内容及申报资料要求保健食品工艺研究与产品不予批准原因分析2、工艺路线设计和工艺参数确定的科学依据（3）中试工艺验证数据和三批中试产品自检报告中试工艺验证数据包括三批中试生产的原辅料投料量（按照品种分别列出）、浸膏得率、浸膏得量、半成品得量、产品理论产量、实际产量、成品率等数据，列入一个表中表示，并提供中试验证结果的相关报告（包括验证目的、制定验证方案、验证结果分析等）。产品质量自检报告应为三批中试产品按照企业标准所列项目全检后，出具的完整规范的产品质量检验报告。三、保健食品工艺研究内容及申报资料要求保健食品工艺研究与产品不予批准原因分析1.生产工艺简图生产工艺简图应包括所有的生产工艺路线、环节和主要的技术参数，并标明洁净区范围和洁净度级别。生产工艺简图的审评要点:（1）生产工艺简图是否规范和完善，符合工艺简图的格式要求。（2）与生产工艺说明及相关研究资料是否一致。（3）涉及的工艺路线、环节和主要的技术参数是否完整、合理。（4）是否正确划分生产各工序的洁净区范围和洁净级别。（二）生产工艺三、保健食品工艺研究内容及申报资料要求保健食品工艺研究与产品不予批准原因分析2.生产工艺说明生产工艺说明应包括产品生产过程的所有环节以及各环节的工艺技术参数，所用设备（名称、型号及适用范围），可能影响产品质量的关键环节的详细解释或注释，以及半成品、中间体的质量控制方法及要求等，不得有缺项，对有些工艺难以在产品制备工艺主线中阐明或步骤比较复杂，且能够独立描述的生产工艺应单独进行描述。如“XXX提取物”的制备。三、保健食品工艺研究内容及申报资料要求保健食品工艺研究与产品不予批准原因分析2.生产工艺说明（1）前处理（净制、炮制）：主要从原辅料的要求、前处理工艺、设备等几个方面进行审查。1）原辅料的要求：明确原辅料的来源、品种、规格、质量要求等。中药材品种繁多，来源复杂，由于场地、生态环境、栽培技术不同，其质量有明显差别，应对所用原料进行鉴定和检验；当药材质量（尤其铅、砷等金属含量）随场地不同而有较大变化时，应进行筛选。如直接采用饮片作为原料的还应包括饮片的规格，粉末的粒度等。2）申报资料中有关品种的炮制：所列原料的炮制过程是否符合《中华人民共和国药典》或相关食品药品监督管理部门制定的炮制规范。如采用其它炮制规范的还应提供炮制方法、炮制依据和标准等。三、保健食品工艺研究内容及申报资料要求保健食品工