15镇静催眠和抗焦虑药

中枢神经系统药理学药学院程玉芳突触的结构模式突触受体神经递质乙酰胆碱（Ach）脑内Ach的合成，贮存，释放，与受体相互作用及其灭活与外周胆碱能神经元相同。中枢Ach主要涉及学习、记忆和运动调节。绝大多数是M受体，N受体占不到10%。GABA(γ-氨基丁酸）GABA型受体与烟碱受体相同，是化学门控离子通道受体家族的成员，为镇静催眠药的作用靶点。抗焦虑和镇静催眠药;抗精神失常药;镇痛药物；涉及章节抗焦虑药(Anxiolitics)和镇静催眠药(Sedative-Hypnotics)传统的镇静催眠药：属广泛性中枢抑制药：镇静催眠嗜睡抗惊厥呼吸麻痹死亡昏迷麻醉催眠镇静中枢效应A药B药镇静催眠药物剂量的增加A药：传统镇静催眠药B药：新型镇静催眠药抗焦虑药和镇静催眠药的发展历史年代抗焦虑催眠1950前巴比妥类巴比妥类1960甲丙氨酯格鲁米特,水合氯醛等1970苯二氮卓苯二氮卓1980后丁螺环酮苯二氮卓第一节苯二氮卓类123苯二氮卓类药理作用苯二氮卓类作用机制苯二氮卓类临床应用提纲药理作用：本类药物小剂量(不引起镇静)就有抗焦虑作用。1.抗焦虑2.镇静催眠作用稍大剂量时有镇静催眠作用。不缩短REM时相，故停药后无反跳现象；不引起全身麻醉，副作用小。快动眼睡眠(rapideyemovementsleep,REM)特点：眼球活动频繁，骨骼肌极度松弛，多梦，呼吸、心跳快，血压升高。睡眠时相特点：由浅入深可分为4阶段，第1、2阶段为浅睡眠，3、4阶段为深睡眠（慢波睡眠slowwavesleep,SWS），大脑皮层高度抑制，易出现惊梦、遗尿、夜间惊恐和夜游症。非快动眼睡眠(non-rapideyemovementsleep,NREM)觉醒与睡眠觉醒非快动眼睡眠快动眼睡眠（REM）由快动眼睡眠时相醒过来：多梦、恶梦*长期用药停药后出现“反跳”现象，REM频率增加，时间延长，患者主诉多梦、恶梦，病人不愿停药，出现滥用，产生依赖和成瘾。3.抗惊厥、抗癫痫癫痫持续状态首选药。临床用于癫痫及小儿高热惊厥、破伤风、子痫和药物中毒所致的惊厥。4.中枢性肌松作用其作用机制主要是对脊髓多突触反射的抑制。缓解大脑损伤所致的肌肉僵直。5.暂时性记忆缺失较大剂量时,常用作心脏电击复律和各种内窥镜检查前用药.1.苯二氮卓类的作用机制与GABA的代谢或作用有某些关系。苯二氮卓类药物与GABA有相似的效应。作用机制突触囊泡轴突GABA受体GABA树突突触间隙JClinInvest.2005;115(3):584–586作用机制:2.GABA-R与Cl-通道相偶联，受体兴奋时,Cl-通道开放,突触后膜电导加大,产生超极化,出现突触后膜的抑制效应。体内过程苯二氮卓类药物口服吸收良好，肌肉注射吸收缓慢，需快速显效时，应静脉注射。临床应用1.抗焦虑:地西泮已逐渐少用,而短效的阿普唑仑使用在上升。2.催眠:短效的三唑仑使用较多。3.抗惊厥:癫痫持续状态的首选药。不良反应1.治疗剂量一般副作用小而少。2.大剂量偶致共济失调。3.过量急性中毒出现运动失调，语言含糊不清，肌无力，甚至呼吸抑制。4.滥用或大剂量长期服用安定可产生耐受性、习惯性及成瘾性；突然停药可发生戒断症状。中效——硝西泮特点：口服吸收好，30分钟起效，维持睡眠6～8小时；醒后无明显后遗效应。短效——三唑仑（酣乐欣)特点：吸收快，口服后15～30分钟入睡，速效、极少蓄积为突出优点临床用于各种类型失眠。长效——地西泮（安定）特点：镇静催眠作用较强。同类药物氟马西尼（安易醒）人工合成的苯二氮卓受体拮抗剂，与苯二氮卓类竞争性拮抗高亲和力结合部位（BDZ受体）,而本身单独用药无明显药理作用。临床上用于苯二氮卓类过量引起的中枢深度抑制。作用持续时间30～60分钟。BDZ受体BDZ药物镇静催眠氟马西尼催醒TheBasicPrinciplesofPharmacology第二节巴比妥类为巴比妥酸的衍生物。属传统的镇静催眠药物，随剂量的增大，相继出现镇静，催眠，抗惊厥和麻醉作用。分类药物消除方式维持时间显效时间长效苯巴比妥部分肝代谢及原形肾排6-8h0.5-1h中效异戊巴比妥主要肝代谢3-6h15-30min短效司可巴比妥主要肝代谢2-3h10-15min超短效硫贲妥全部肝代谢15min静注立即生效常用巴比妥类药物比较表剂量从小→大，作用由浅→深1、镇静：小剂量——用于①麻醉前给药；②甲亢、溃疡病、焦虑不安。2、催眠：中剂量，缩短REM，久用产生停药困难，以致耐受性、依赖性、成瘾性发生。[作用与用途][作用与用途]3、抗惊厥：较大剂量——用于破伤风、子痫、小儿高热惊厥。4、抗癫痫：苯巴比妥可治疗癫痫大发作和持续状态，对小发作较差。5、麻醉：大剂量（与中毒量接近）。硫喷妥钠可用于静脉麻醉。作用机制增强GABA介导的Cl-内流：巴比妥类是通过延长氯通道开放时间而增强Cl-内流，引起超极化。苯二氮卓类药物不良反应1、后遗效应：催眠醒后有头昏、精神萎靡、嗜睡。2、呼吸抑制：催眠剂量（中等剂量）轻度抑制呼吸，静脉注射过快、过量则明显抑制。3、长期使用——耐受性、依赖性、成瘾性。中毒•表现：深度昏迷、高度呼吸抑制、血压下降、体温降低、休克及肾功能衰竭。•直接死因：深度呼吸抑制解救•维持血压和呼吸：吸氧，行人工呼吸，气管切开。•应用中枢兴奋药。•用碳酸氢钠等碱性药物加速药物排泄。其他镇静催眠药水合氯醛临床上主要用于顽固性失眠及对其它催眠药效果不佳的患者，也可用于子痫、破伤风，以及小儿高热等致惊厥。一般口服，用10％溶液，15分钟起效，维持4－6小时。丁螺环酮是近十多年来发展的非苯二氮卓类抗焦虑药。丁螺环酮在解除病人焦虑状态时不产生显著的镇静、催眠或致遗忘等症状，不增强也不拮抗其他抗焦虑药的催眠作用。GABA受体—氯离子通道复合物模式图巴比妥类苯二氮卓GABA苯二氮卓类结合位点GABA结合位点