3多系统萎缩

多系统萎缩大头医生编辑整理英文名称multiplesystematrophy别名多系统萎缩症类别神经内科/神经系统变性性疾病ICD号G31.8概述多系统萎缩(multiplesystematrophy，MSA)是由Graham和Oppenheimer于1969年首次命名的一组原因不明的散发性成年起病的进行性神经系统变性疾病，主要累及锥体外系、小脑、自主神经、脑干和脊髓。本综合征累及多系统，包括纹状体黑质系及橄榄脑桥小脑系，脊髓自主神经中枢乃至脊髓前角、侧索及周围神经系统。临床上表现为帕金森综合征，小脑、自主神经、锥体束等功能障碍的不同组合，故临床上可归纳为3个综合征：概述主要表现为锥体外系统功能障碍的纹状体黑质变性(SND)，主要表现为自主神经功能障碍的Shy-Drager综合征(SDS)和主要表现为共济失调的散发性橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA)。实际上，这些疾病之间常常难以截然划分。Graham和Oppenheimer总结文献中具有类似临床症状和体征的病例，提出这3个综合征是不同作者对神经系统一个独立的变性疾病的分别描述和命名，它们之间仅存在着受累部位和严重程度的差异，在临床上表现有某一系统的症状出现较早，或者受累严重，其他系统症状出现较晚，或者受累程度相对较轻。概述神经病理学检查结果证实各个系统受累的程度与临床表现的特征是完全一致的。目前，在MEDLINE数据库中，散发型OPCA、SDS和SND均归类在MSA中。流行病学目前尚未查到权威性的较全面的发病率统计学资料。但专家们认为该病在我国发病率和患病率均较低。MSA发病年龄多在中年或老年前期(32～74岁)，其中90%在40～64岁，明显早于特发性帕金森病，病程3～9年。病因MSA的病因不明。目前涉及的有脂质过氧化损伤、酶代谢异常、慢病毒感染、神经元凋亡、少突胶质细胞胞质内包涵体等，导致的进行性神经系统多系统变性。发病机制1.少突胶质细胞胞质内包涵体少突胶质细胞胞质内包涵体(oligodendroglialcytoplasmicinclusion)是MSA的组织学特点，少突胶质细胞在发病机制中起重要作用。过去多认为在MSA病理改变中，神经元变性、脱失是原发性的，是病理改变的基础，而脱髓鞘是继发性的。自发现少突胶质细胞胞质内包涵体以来，有些作者对MSA的发病机制提出了新的观点，认为少突胶质细胞在发病过程中起着与神经元变性同样重要的作用，理由是银染和免疫组化显示少突胶质细胞的细胞内异常改变比神经元本身的改变更明显，更具特征。发病机制NakazatoYoichi等观察到的少突胶质细胞胞质内包涵体的分布部位和密度与疾病变性的严重程度一致。但也有作者认为少突胶质细胞胞质内包涵体数量的多少与MSA病变的严重程度无明显相关性。Papp等观察到少突胶质细胞密度较高的部位是在初级运动皮质、锥体和锥体外系统、皮质小脑投射纤维、脑干的自主神经网络中枢。少突胶质细胞的主要功能就是维护有髓纤维髓鞘的完整性，当少突胶质细胞内结构异常时，其功能必然受到影响，这可能是导致髓鞘脱失的重要原因。发病机制2.神经元凋亡有人认为其发病机制与神经元凋亡有关。神经系统存在两种类型的神经元死亡：坏死和凋亡(apoptosis)。发生凋亡时细胞膜保持着完整性，仅表现为细胞体积变小，细胞器结构和形态均存在，溶酶体成分保存，核染色质浓缩，内源性DNA内切酶激活，使DNA降解产生DNA片段和凋亡小体。3.酶代谢异常参见橄榄脑桥小脑萎缩。4.病理改变大体标本可见小脑、脑干和脊髓萎缩、变细；镜下上述特定部位的神经细胞变性脱失，胶质细胞增生和有髓纤维脱髓鞘。发病机制病理改变的主要部位在脑桥桥横纤维、脑桥基底部核，延髓下橄榄核、迷走神经背核、蓝斑，小脑中、下脚，小脑齿状核及半球，中脑黑质和基底核的苍白球、尾状核、壳核，脊髓中间外侧柱细胞、前角细胞等部位的神经元丧失和胶质增生；皮质脊髓束变性、鞘脱失。周围神经主要为脱髓鞘病变。(1)黑质纹状体和蓝斑病变：是导致患者发生帕金森综合征的主要原因，神经元丢失以黑质致密带外侧1/3为著，黑质色素细胞消失；早期出现纹状体的神经元减少，以壳核的后背侧2/3最严重；苍白球广泛受累，蓝斑神经元减少；上述病理改变与特发性帕金森病完全一致。发病机制(2)桥核和小脑蒲肯野细胞病变：临床以OPCA为其突出症状。神经元丢失显著的部位有桥核、小脑蒲肯野细胞和下橄榄核，其中小脑中脚受累比较明显，但是小脑颗粒细胞、齿状核和小脑上脚通常无明显改变。(3)自主神经病变：自主神经功能衰竭的病理改变主要位于脊髓的中间外侧细胞柱和迷走神经背核，病变同时累及交感和副交感系统。其他受累的细胞有脑干腹外侧网状结构中的单胺能神经元和弓状核细胞。脊髓骶2、3段腹侧前角细胞中的Onuf’s核系调控膀胱和直肠括约肌的自主神经中枢，也有明显损害。发病机制在下丘脑可见轻度的神经元丢失。(4)少突胶质细胞胞质内包涵体：最常见和特征性的病理改变是用Gallyas染色和免疫组化染色或改良的Bielschowsky银染法在白质有广泛弥漫少突胶质细胞胞质内包涵体，也称“少突神经胶质细胞缠结样包涵体(oligodendroglialtangle-likeinclusion)”，或称“神经胶质细胞胞浆包涵体(glialcytoplasmicinclusion，GCI)”、“少突胶质细胞微管缠结(oligodendroglialmicrotubulartangle)”。发病机制主要存在于小圆形细胞核周围的半月形/镰刀形，或紧邻细胞核的火焰嗜银结构，这些结构主要是改变了的微管构成的。电镜下这种包涵体为直径10～25nm，由细颗粒样物质构成的管网结构，主要分布在脑干、基底核、小脑和大脑皮质的白质中，其数量因人而异。应用多聚丙烯酰胺凝胶电泳可将少突胶质细胞胞质内包涵体分离出多种蛋白带，其中主要含有α-突触核蛋白(α-synuclein)、αB-晶体蛋白(αB-crystallin)、微管蛋白(tubulin)和泛素。发病机制这些蛋白质均为细胞骨架蛋白。有作者认为少突胶质细胞胞质内包涵体可能代表神经元同步变性，也可能是神经元变性前的一种现象，可作为诊断MSA的病理学特殊标志，因为这些包涵体见于经病理确诊的几乎所有的MSA患者而不出现在对照组。这些结构支持OPCA、SDS和SND是相同疾病过程变异的概念。目前多数报告认为少突胶质细胞胞质内包涵体只见于散发性MSA病例的脑和脊髓白质内，而不存在于单纯的或遗传性脊髓小脑变性的中枢神经系统白质内。发病机制这种病理特点有利于MSA与遗传性脊髓小脑变性疾病鉴别。也有作者认为少突胶质细胞胞质内包涵体与其他神经系统变性疾病中的包涵体一样，是一种与α-突触核蛋白基因突变有关的导致α-突触核蛋白编码和结构发生神经生物化学异常的突触核蛋白病。在病理上诊断MSA，至少包括壳核和黑质等三处病变才能确定。SDS、SND和OPCA病理改变常相互重叠，如SDS病例表现脊髓侧角细胞脱失明显，但后者与临床上自主神经功能障碍并不完全吻合，而OPCA也有部分病例有相同损害。发病机制SND特征性病理表现是壳核神经元丧失和正铁血红素(haematin)和脂褐素(1ipofuscin)沉积以及黑质变性。OPCA基本病变为小脑皮质和脑桥、下橄榄核萎缩，神经元和横行纤维减少，橄榄核有严重神经元脱失和显著胶质增生。小脑蒲肯野细胞脱失、颗粒层变薄，尤其是蚓部。Mcleod和Bennet等报道周围神经病理改变为有髓纤维减少，后根神经节轴突变性，未见到无髓纤维改变。但郭玉璞等对MSA合并周围神经病的7例患者行腓肠神经活检示有髓纤维呈轻、中度脱失，形态所见以有髓和薄髓鞘为主，也有肥大神经改变和再生纤维，未见轴突变性。发病机制电镜下无髓纤维部分病例减少，而施万细胞和胶原纤维增生，并有胶原囊形成等，符合慢性脱髓性病变。未能证实MSA后根神经节细胞有原发变性证据。临床表现MSA发病年龄多在中年或老年前期(32～74岁)，其中90%在40～64岁明显早于特发性帕金森病，病程3～9年。临床有三大主征：即小脑症状、锥体外系症状、自主神经症状。其中89%出现帕金森综合征；78%出现自主神经功能衰竭；50%出现小脑性共济失调。最常见的组合为帕金森综合征并自主神经功能衰竭或小脑性共济失调并自主神经功能衰竭。此外，相当部分可有锥体束征、脑干损害(眼外肌瘫痪)、认知功能障碍等。临床表现临床特点为：1.隐性起病，缓慢进展，逐渐加重。2.由单一系统向多系统发展，各组症状可先后出现，有互相重叠和组合。SND和OPCA较易演变为MSA。徐肖翔报道首发症状出现后平均3年相继出现神经系统其他部位受侵的临床症状，比较其损害程度：自主神经症状SDS＞OPCA＞SND，小脑症状OPCA＞SDS＞SND，锥体外系症状SND＞SDS＞OPCA，锥体束征SND≥SDS＞OPCA，脑干损害OPCA＞SDS。3.临床表现与病理学所见相分离，病理所见病变累及范围往往较临床所见为广，这种分离现象除复杂的代偿机制外，还可能与临床检查粗疏或临床表现滞后于病理损害有关。临床表现在一组188例病理证实的MSA患者中，28%患者同时存在小脑、锥体外系、自主神经系统和锥体系四种体征；另有29%患者同时有帕金森综合征、自主神经功能受损征及小脑征或锥体束征三种体征；11%患者有帕金森综合征和自主神经受损征；10%患者仅表现为帕金森综合征。Sakakibara对121例MSA患者(OPCA48例，SNDl7例，SDS56例)进行问卷调查，结果显示MSA患者泌尿系统症状(96%)明显常见于直立性低血压症状(43%)(P＜0.01)，尤其是OPCA及SND。临床表现53例患者泌尿及直立性低血压症状均有，首发症状为泌尿系统的占48%，较以直立性低血压为首发症状的(29%)更常见，23%的患者同时出现两种症状。由此作者得出结论：MSA患者泌尿系统功能障碍较直立性低血压更常见，且常较早出现。并发症MSA患者的合并症常见有晕厥、并发头颅或全身外伤、抑郁症、精神行为异常、不同程度的痴呆和脂溢性皮炎等。另外，应注意继发的肺部感染、尿路感染等。实验室检查1.直立实验分别测量平卧位、坐位和直立位血压，站立2～3min内血压下降收缩压多于30mmHg，舒张压多于20mmHg，而心率无变化者为阳性。2.血液生化检查血浆去甲去甲肾上腺去甲肾上腺素含量测定、24h尿儿茶酚胺含量测定均明显降低。3.脑脊液检查除个别报道脑脊液内乙酰胆碱酯酶降低外，大部分患者脑脊液均正常。其他辅助检查1.肌电图检查被检查的肌肉可出现纤颤电位。2.脑电图检查背景多为慢波节律。3.神经心理检查轻度认知功能障碍、抑郁和焦虑因子分增高。4.影像学检查头颅CT和MRI检查示脑桥、小脑萎缩。表现为小脑蚓部、半球及全小脑萎缩，小脑脑沟变深、增多。小脑上池、脑桥小脑角池、小脑延髓池及小脑蛛网膜下隙均扩大。中脑萎缩，大脑脚变细，四叠体池、环池及基底池扩大，脑桥、小脑中脚萎缩，第四脑室扩大。其他辅助检查严重者可有双侧侧脑室、第三脑室扩大，外侧沟增宽及额、顶叶等大脑半球萎缩的广泛性脑萎缩改变。颅脑MRI是最有价值的诊断方法。MRIT2加权像常发现病理性铁沉积存在，表现为双侧壳核后外侧的信号降低，红核与黑质间正常存在的高信号区变窄，这些变化见于所有经病理证实的MSA患者，上述改变可以早在患者的症状出现之前就存在。而帕金森病患者则无这些变化。此外，T1加权像可见到萎缩的壳核信号降低，小脑和脑干萎缩。其他辅助检查PET显示在额叶、纹状体、小脑和脑干等处基础代谢率降低并且纹状体摄取荧光多巴(fluorodopa)降低；纹状体摄取123I-3-碘-6-甲氧基甲酰胺(123II-IBZM)降低。诊断由于该病发病率和患病率均较低，疾病的病程中以神经系统不同部位受累的临床表现为首发症状，经常以某一系统损害为突出表现，其他系统损害的临床症状相对较轻，或者到晚期才出现，使早期明确临床诊断比较困难。1999年美国密执根大学Gilman等提出了MSA的4组临床特征和诊断标准1.临床特征(1)自主神经功能衰竭和(或)排尿功能障碍。