1上市后药品安全性研究--詹思延教授

上市后药品安全性研究北京大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系詹思延提纲概述研究方法设计原则看到的：•大部分药理作用•A型不良反应,部分B型ADR•个体药代动力学指标•单纯适应症的药效看不到的：•人群使用•人群疗效•生命质量•合并症,并发症•药物经济学•新适应症•新ADR,尤其C型•合并用药•长期使用的效果及ADR.上市前临床试验上市后风险评估上市后监测和药物流行病学研究组织机构的诞生标志学科的形成1968年WHO制订了一项由10个国家参加的国际药品不良反应监测试验计划，并于1970年正式成立WHO药品不良反应监测中心。由于研究的视角从临床拓展到广大的用药人群，药物流行病学这门应用科学于20世纪80年代应运而生。国际药物流行病学学会（TheInternationalSocietyofPharmacoepidemiology，ISPE）于1989年正式成立。我国也于1995年成立了中国药学会药物流行病学分会。药物流行病学pharmacoepidemiologyPharmacology:研究药物与人体相互作用的规律和机理，主要任务是评价药物在人体内的安全有效性。Epidemiology:研究疾病和健康在人群中的分布及其影响因素的一门科学，药物则是影响疾病和健康分布的重要因素之一。药物流行病学pharmacoepidemiology“药物流行病学就是应用流行病学的知识、方法和推理研究药物在人群中的效应（疗效和不良反应）及其利用”（Porta和Hartzema，1987）；“药物流行病学是研究人群中与药物有关的事件的分布及其决定因素，以进行有效的药物治疗”（Last1988）；“药物流行病学应用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其效应，通过发展和评估风险管理策略，优化药品、疫苗、医疗器械的效益风险比，达到提高医疗保健质量的目的”（Hartzema，Tilson，Chan，2008）。药物流行病学的研究内容药物安全性评价对ADE/ADR发生率和相关风险因素进行调查分析，为药品风险管理提供依据；通过数据库挖掘和安全信号的检出和分析，做到快速发现用药人群中出现的不良反应，保证用药人群安全；药品上市后监测方法规范化与实用化，尤其是计算机的应用与用药人群数据库的建立。药物有效性评价药物利用研究药物经济学评价主要用途（1）1.补充上市前研究中未获得的信息——量化已知ADR发生率或是有效效益的频率(1)精确度更高；(2)了解药物对特殊的人群组的作用；(3)研究并发疾病和合并用药的影响；(4)比较并评价新药是否更优于其它常用药物。主要用途（2）2.获得上市前研究不可能得到的新信息(1)发现罕见的或迟发的不良反应，并用流行病学的方法和推理加以验证；(2)了解人群中药物利用的情况；(3)卫生经济学评价。3.总体贡献(1)确保用药安全(2)履行伦理和法律的义务分析性研究研究方法原始研究二次研究观察性研究描述性研究横断面研究病例报告，病例系列生态学研究监测病例对照研究队列研究实验研究随机对照试验非随机对照试验Meta-分析系统综述非系统综述评论指南决策分析经济学分析用于产生假设用于检验假设常用研究方法•研究方法本身并无严格的高下之分，应根据临床问题选择最合适的设计类型。•医学科研问题的探讨和解决，不可能一步到位，不同阶段采用不同的研究方法。•证据水平不但与研究类型本身有关，也与研究的各个环节是否实施良好有关。不同研究方法在寻找医学证据体系中的价值辨析中华内科杂志2010年12月第49卷第12期11发现安全性信号病例报告药物上市后引起罕见的不良反应，甚至药源性疾病（DID）的初次报道多来自医生的病例报告。病例报告没有对照组，不能进行因果关系的确定。一旦对某种药物的怀疑被公布，常引起医生和病人的过度报告，导致偏性结论。BMJ2006;332:335-9.病例系列研究（CaseSeries）是通过收集所有单一暴露因素的病例，再对其临床结局进行评价的描述性研究方法。这些病例通常来自同一所医院或接受相同治疗的患者。药物上市后，通过病例系列可以定量研究某种不良反应/事件的发生率；还可以发现某些特殊的不良反应。但这种方法同样没有对照组，无法排除背景事件率的影响，因果关系论证的力度较弱。Statin-associatedmuscle-relatedadverseeffects:acaseseriesof354patients.(ChamS,etal.Pharmacotherapy.2010Jun;30(6):541-53.处方序列分析（prescriptionsequenceanalysis）假设：某种药物A怀疑会引起不良事件,而不良事件本身需接受药物B治疗。从计算机数据库中查到所有应用药物A的患者。在所有用药物A的患者中,再识别出使用药物A过程中所有用了药物B的患者并对其计数。如果药物A不会引起需药物B治疗的不良事件的假设无效时，使用药物B人数应和与总观察期相关的药物A的使用期成正比。扩展方法：处方序列对称分析（prescriptionsequencesymmetryanalysis）Nocturnallegcrampsandprescriptionusethatprecedesthem:asequencesymmetryanalysisBACKGROUND:Theuseofdiuretics,statins,andinhaledlong-actingβ2-agonists(LABAs)islinkedtomusclecrampsbutlargelybyanecdotalevidence.Thisstudysoughtpopulation-leveldatatobetterevaluatetheseassociations.METHODS:Linkedhealthcaredatabasescontainingprescribinginformation(Dec1,2000,toNov30,2008)about4.2millionresidentsofBritishColumbia,Canada,wereevaluatedusingsequencesymmetryanalysistodetermineinadults50yearsorolderwhethernewquinineprescriptions(initiationsofcramptreatment)increaseintheyearfollowingdiuretic,statin,orLABAstarts.Thestatisticofinterestwasthesequenceratio:thenumberofquininestartsintheyearfollowingindexdrugintroductioncomparedwiththenumberofquininestartsintheprecedingyear(adjustedforageandtimetrendsinpopulationprescribing).•GarrisonSR,etal.ArchInternMed.2012Jan23;172(2):120-6.Nocturnallegcrampsandprescriptionusethatprecedesthem:asequencesymmetryanalysisRESULTS:Adjustedsequenceratios(95%CIs)forthe3drugclasseswere1.47(1.33-1.63)fordiuretics,2.12(1.61-2.78)forpotassiumsparing,1.48(1.29-1.68)forthiazidelike,1.20(1.00-1.44)forloop.1.16(1.04-1.29)forstatins,2.42(2.02-2.89)forLABAs.2.17(1.56-3.02)forLABAsalone2.55(2.06-3.12)forLABAs-corticosteroids.CONCLUSIONS:CramptreatmentwassubstantiallymorelikelyintheyearfollowingintroductionofLABAs,potassium-sparingdiuretics,orthiazidelikediuretics,and60.3%ofquinineusers(individualsexperiencingcramp)receivedatleast1ofthesemedicationsduringa13-yearperiod.•GarrisonSR,etal.ArchInternMed.2012Jan23;172(2):120-6.生态学研究数据库挖掘的技术与方法比值失衡测量法(MeasuresofDisproportionality)预测模型法(PredictiveModeling)聚类分析法(ClusteringorDatabaseSegmentation)信号的挖掘Signaldetectionofrosuvastatincomparedtootherstatins:data-miningstudyusingnationalhealthinsuranceclaimsdatabase.（ChoiNK,etal.PharmacoepidemiolDrugSaf.2010Mar;19(3):238-46.）比值失衡测量法可疑事件所有其他事件可疑药物AB所有其他药物CD•报告比值比(reportingoddsratio,ROR)=AD/BC荷兰•比例报告比(proportionalreportingratio,PRR)=[A/(A+C)]/[B/(B+D)]英国•信息成分（informationcomponent,IC）贝叶斯判别可信区间递进神经网络模型（BCPNN）--WHO•相对比值比(RelativeRate,RR)--FDA信号的挖掘眼葡萄膜炎与利福布丁•比例报告比(PRR)=(41/55)/(754/592712)=586Chi-Square(1df)=22740,P＝0.0000•报告比值比(ROR)=(41*591958)/(754*14)=2299Chi-Square(1df)=22187,P＝0.0000数据来源：UKYellowCarddatabasePRR或ROR10提示高度相关眼葡萄膜炎所有其他事件合计利福布丁411455所有其他药物754591958592712信号的挖掘安全性信号的检验病例对照研究（Case-ControlStudies）对照回顾性(历史性)收集暴露资料暴露(a)未暴露(d)病例确定病例和对照暴露(b)未暴露(c)OddsRatio(OR)=a*db*c优点:•费用低•时间短•疾病诊断明确缺点:•时序？•暴露真实性？•偏倚较多解释:OR1~危险因素?OR1~保护因素?24表5-2阴道腺癌病例与对照的母亲主要暴露因素的比较母亲年龄母亲吸烟此次怀孕出血以往流产史此次怀孕时使用过雌激素母亲哺乳此次怀孕时照射过x线病例号病例四个对照平均病例对照病例对照病例对照病例对照病例对照病例对照12532有2/4否0/4有1/4有0/4否0/4否1/423030有3/4否0/4有1/4有0/4否1/4否0/432231有1/4有0/4否1/4有0/4有0/4否0/443330有3/4有0/4有0/4有0/4有2/4否0/452227有3/4否1/4否1/4否0/4否0/4否0/462129有3/4有0/4有0/4有0/4否0/4否1/473027否3/4有0/4有1/4有0/4有0/4否1/482628有3/4有0/4有0/4有0/4否0/4有1/4合计7/821/323/81/326/85/327/80/323/83/321/84/32平均