论文：抗高血压药物的研究进展

2011届湖北生物科技职业学院（论文）1抗高血压药物的研究进展XXX摘要：高血压是最常见的心血管疾病之一，严重威胁着人类的健康。高血压的药物治疗必须针对高血压不同类型综合进行，并通过循征医学不断探讨新的药物和治疗方法。以如不加以治疗，常引起脑、心、肾的损害。高血压治疗的目的不仅仅是降低血压，更重要的是保护靶器官，降低心血管病的发生率，病死率和致残率，改善病人生活质量。本文通过抗高血压药物应用、发展相关的文献信息，综述了该类药物的研究进展，对目前抗高血压药在临床的应用进行评价。供临床科学、合理治疗高血压疾病的参考。关键词：抗高血压药物；研究进展；临床应用0引言高血压指以体循环收缩压持续身高为主要临床表现或不伴有多种心血管危险因素的综合征，通常简称为高血压。高血压病是一种以动脉血压持续升高为主要表现的慢性疾病，常引起心、脑、肾等重要器官的病变并出现相应的后果。研究人员针对各个血压调节系统或环节而开发的新型看高血压药取得了一定成效，已有新药试用于临床或正处在临床前研究阶段。高血压严重危害人们的身体健康，人类仍在积极寻找理想的抗高血压药物。今后研发的重点应该是可以平稳降压、改善靶器官损伤、病人容易耐受、而且有较好效应的长效抗高血压药物。为了回应挑战，人们想了种种方法，其中新药的研制和应用是重要的一环，并已经获得了显著的进展，现将抗高血压药物研究进展作一综述。1利尿降压药利尿降压药适合于各级高血压患者的治疗，老年高血压患者适当选用利尿药治疗，能收到良好的效果，世界卫生组织推荐利尿药作为老年性高血压治疗的主要药物。剂量应从小量开始，根据病情适当加量，尤其老年患者用强效降压利尿剂时，初始剂量应小，以防排钠过多、血压过低。利尿降压药分强效利尿剂、中效利尿剂和弱利尿剂三类。1.1速尿速尿通用名为呋塞米，适用于一、二级高血压，尤其是老年高血压或并发心衰者。2011届湖北生物科技职业学院（论文）2临床上用于治疗心脏、肾性水肿，肝硬变腹水、降压等症。多用于其他利尿药无效的严重病人。与其他利尿药一样，当治疗进展中的肾脏疾患而有血清尿素氮值增加和少尿现象发生时，应立即停止用药。1.2噻嗪类利尿剂需要加服利尿剂降压药，首先应选用中效利尿剂，推荐噻嗪类为首选，无效或有慢性肾功能衰竭患者宜选用强效利尿剂。噻嗪类利尿剂属于磺胺类衍生物。利尿剂适用于轻中度高血压患者、老年人单纯收缩期高血压、以及合并心力衰竭的患者；不适用于患糖尿病、高脂血症及痛风的患者。利尿剂可以单独作用降压药，也可以与其他药物合用，而且合并用药对降压作用更加明显。根据目前研究结果及临床指南，利尿剂仍是一线降压药，且根据美国高血压预防、检测、评估及治疗联盟指南，利尿剂是首选降压药；利尿剂最好与其他一线降压药合用，并且以固定的最小剂量作为起始剂量。1.3保钾利尿剂保钾利尿剂是弱降压药，单独应用效果不佳，常与其它利尿降压药合用，以防丢失钾，所以用该药时补钾量可适当减少。利尿剂和血管紧张素转换酶抑制剂合用时勿需补钾。对于醛固酮增多的水肿患者，宜用螺内醋。保钾利尿剂为低效利尿剂，均作用于远曲小管和集合管，具有排钠保钾作用。临床应用的有螺内醋、氨苯蝶咤和阿米洛利等。用药前和治疗期间应测定血钾浓度，如发生高钾血症，应立即停药。无尿、肾功能不全、糖尿病、低钠血症、酸中毒者慎用。2交感神经抑制药2.1中枢性交感神经抑制药（利美尼定）本品对治疗轻、中度高血压病疗效确切，可使84％的患者血压降至正常，且未见有明显不良反应。其降压作用较传统的中枢性降压药强而副作用小、耐受性好，长期服用对心脏、血流动力学、血糖及血脂代谢无不良影响，且长期用药后撤药反应也很轻微，是目前治疗轻、中度高血压病的良好药物。老年高血压患者对本品吸收缓慢，表观分布容积可降低，总清除率可下降50%，半衰期亦延长，故严重肾功能不良者，排泄减慢，应注意调整剂量。与利尿剂、镇静剂及其他降压药合用，可增强降压作用；与妥拉陛林合用可减弱本品的降压作用。因本品应用时间短，心动过缓、严重心律失常、充血性心力衰竭、抑郁症等现象者慎用。2.2神经节阻断药（肼苯哒嗪）神经节阻断药是阻断神经节神经冲动的下传，使血管不能维持张力而降低血压。关于肼苯哒嗪，因它可使血压突降，易出现体位性低血压，有的病人还会因严重心悸而不易耐受。长期使用，10~20病人会出现类风湿性关节炎，严重者还可出现垒身性2011届湖北生物科技职业学院（论文）3红斑狼疮。但持不同意见者认为：如本品的每日用量控制在0.2克以内，则上述反应均不易出现，且肼苯哒嗪除用于原发性高血压的治疗外，还是妊娠高血压的优选药物。2.3交感神经末梢抑制（胍乙啶）口服后起效较慢，3～4天降压作用始达高峰，作用强大而持久。降压时伴心率减慢，心输出量减少与脉压减小。大剂量静脉注射，开始排出较多的去甲肾上腺素并阻止囊泡再吸收，致血压上升。慢性给药开始因递质不能释放而降压。适用于舒张压较高的重度高血压患者；亦适用于轻、中度高血压。不良反应有直立性低血压，另有乏力、倦怠、呕吐、腹泻、心动过缓、呼吸困难、鼻塞、口干、阳萎、小便失禁、皮炎等，充血性心力衰竭、高血压危象及嗜铬细胞瘤患者忌用，不得与单胺氧化酶抑制药合用，用于中度和重度舒张压高的高血压等。2.4肾上腺素受体阻断药（拉贝洛尔）拉贝洛尔对α、β受体均有竞争性拮抗作用，其中，阻断β1、β2受体的作用程度相似，对α1受体作用较弱，对α2受体则无效，故负反馈调节仍然存在，用药后不引起心率加快作用。本药降压作用温和，适用于治疗各型高血压，无严重不良反应，对梗塞早期，通过其降低心肌壁张力而产生有益的作用。静脉注射可治疗高血压危象。3肾素-血管紧张素系统抑制药3.1血管紧张素转换酶抑制药（喹那普利）本品是一种新型的血管紧张素转换酶抑制药，本品血药浓度的谷峰值（T/P）美国FDA推荐标准（50％)，并高于对照组，降压疗效及幅度明显优于对照组，且能有效改善左心室舒张功能。本品主要用于治疗各型高血压和心力衰竭，尤其适用于肝或肾功能不良及糖尿病合并的高血压患者。经肝、肾双通道排泄，轻、中度肝或肾功能不良者无需调整剂量，改善血流动力学，降低心力衰竭、心肌梗死及中风的发生率和死亡率，其耐受性好，安全性高。3.2血管紧张素II受体阻断药（氯沙坦）氯沙坦作为新一类降压药物血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的代表，单独使用即能充分降低收缩压和舒张压，国外临床试验表明，氯沙坦/氢氯噻嗪的复方制剂降压效果优于氯沙坦单剂，而且安全性和耐受性良好。大规模临床研究证实血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦安全性好，不良反应发生率与安慰剂类似，现已广泛用于治疗高血压病的治疗。氯沙坦/氢氯噻嗪复方制剂的潜在优势是多方面的。氯沙坦作为新一类降压药物血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的代表，单独使用已经能充分降低收缩压和舒张压，在与氢氯噻嗪联用时，氯沙坦能够抵消使用利尿剂所引起的交感神经系统和肾素-管紧张素系统的激活。这些由利尿剂所诱发的代偿机制能够对抗这些药物的降压作用，并降低血钾水平。氯沙坦和氢氯噻嗪的固定剂量制剂治疗通过抑制氢氯噻嗪对肾素-血管2011届湖北生物科技职业学院（论文）4紧张素系统的反向调节作用，从而加强利尿剂的降压效果。3.3肾素抑制药（雷米克林）肾素血管紧张素系统在血压调节电解质体液平衡中起着重要的作用，肾素在调节血压及钠的体内平衡方面有着重要作用。抑制肾素是降血压的一条途径，第一代肾素抑制剂因口服生物利用度差而不能实际用于高血压的长期治疗，第二代肾素抑制剂显示有一定的口服生物利用度和显著的疗效，临床正在作药代动力学的I期和II期研究．有望成功地应用于临床为了进一步提高肾素抑制剂口服吸收的生物利用度，降低肝清除率，近年来对肾素抑制剂进行了大量研究，目前应用组合化学技术，通过对生物多肽进行结构修饰合成的一些多肽类似物（类肽和假肽），经研究表明具有耐受酶解、稳定性好、生物利用度高等优点。而最近合成的β,β-二氟胺及β,β-二氟亚甲基酮功能团为寻找高效、高特异性、可溶的肾素抑制剂开辟了道路。第三代ACEI的研究非常活跃，以雷米普利为代表。4钙拮抗药（拉西地平）钙拮抗药可用于各种程度的高血压，尤其适用高血压或并发稳定型心绞痛的老年患者。但心脏传导阻滞和心力衰竭患者禁用非二氢吡啶类钙拮抗药；不稳定性心绞痛和急性心肌梗死时禁用速效二氢吡啶类钙拈抗药。临床治疗高血压应优先选择二氢吡啶类钙拮抗药的长效制剂。拉西地平上属于第三代高新脂性二氢吡啶类钙离子拮抗剂，经分析有效率达92.4%，达标率高。T/P比值达99%，24小时平稳降压，作用和缓、安全性高。尽管钙拮抗药不是慢性肾病的强适应证，但这类患者的目标血压要求更低，特别是合并大量蛋白尿时需联合用药，故钙拮抗药仍是治疗高血压合并慢性肾病的常用药物。5血管扩张药5.1肼屈嗪盐酸肼屈嗪是一种直接的舒张血管药，最早由美国公司研制成功，对中度原发性高血压有良好的疗效，其合成方法多见于专利文献。邻氰基氯苄是合成荧光增白剂ER的重要中间体，主要是由邻甲苯腈通过光氯化反应制备，其副产物主要有邻氰二氯苄、邻氰基氯苄和邻甲苯腈。以邻氰基氯苄的副产物为原料合成盐酸肼屈嗪，先将邻氰基氯苄的副产物深度氯化得到邻氰二氯苄，然后与甲醇钠反应生成邻氰基苯甲醛二甲缩醛，减压蒸馏提纯后用盐酸分解得到邻氰基苯甲醛。进而在盐酸一甲醇作用下和水合肼反应合成了盐酸肼屈嗪。盐酸肼屈嗪外观为白色粉末，影响盐酸肼屈嗪收率和产物颜色的主要因素是反应时间、反应液的pH值。5.2硝普钠2011届湖北生物科技职业学院（论文）5硝普钠辅治急性左心衰竭伴发高血压，辅治急性左心，衰竭伴高血压患者疗效显著，值得临床推广应用。急性左心衰竭是临床常见的危急重症，多由慢性心脏病变突发诱因引起，常伴有高血压，抢救治疗遵循强心、利尿、扩血管的原则。硝普钠具有较强的扩张外周血管的作用，可用于治疗高血压危象、收缩性心力衰竭等危急重症，临床取得了较好的疗效。硝普钠是一种强效血管扩张剂，直接作用于血管平滑肌，扩张周围静脉血管，配合正性肌力药物治疗急性左心衰竭伴发高血压者，可降低血压，降低心脏前后负荷，不增加心肌耗氧量的同时增加心输出量、每搏输出量及心脏指数，改善心功能另外，硝普钠还可以抑制血小板凝集，降低血液循环阻力，这也是治疗心力衰竭的机制之一，对于急性左心衰竭伴高血压患者可作为首选。综上所述，硝普钠辅治急性左心衰竭伴发高血压患者具有起效快，疗效显著，不良反应轻微的优点，值得大力推广使用。6总结展望随着对高血压发病机制研究的不断深入，基因技术的不断发展，将会有更多更好的新型抗高血压药物问世。有一氧化氮系统的研究，是内源性血管扩张剂，将其作为一个新的靶点，会为我们提供发展一大批新型抗高血压药物的可能；糜酶抑制剂，糜酶抑制剂的发展，将有望为抗高血压药物的研究开辟一个新的领域；基因治疗，基因增强方面报道并研究的是采用人组织激肽释放酶基因治疗高血压。这些方面的研究都为高血压的治疗展示美好前景。控制高血压是预防心血管病的主要措施，有关抗高血压治疗研究，不仅表现为抗高血压治疗理念的不断更新及新型降压药物的问世，也表现为对一生已有的包括已到临床应用多年的抗高重新评估和降低治疗药物及方案选择的优化。抗高血压药物的研究已朝着长效安全化的方向发展，通过改换剂型增加药物的亲和力、联合用药、遵守用药规则等方法来增加其临床疗效和安全性。尽管目前在高血压治疗方面显示一定的疗效，对于一些难治型高血压病例还没有明确疗效的手段，因此，还有望进行更多的基础研究和多中心大规模的临床研究开发出更加有效的药物和方法。参考文献[1]赵志芳.速尿在严重高血压患者中的分布、排泄和利钠作用[J].国外医学.药学分册，1980，1(13)：66.[2]陈俊龙，宫鹏.抗高血压药的临床合理应用[J].中国实用医药，2009，4（25）：172-173.2011届湖北生物科技职业学院（论文）6[3]齐峰.新型外用长效降压药[J].药师指点.医药专柜，2005，6(17）：38.[4]谢惠明.抗高血压药的临床应用及进展[J].中国药事，1992，6(02)：121-122.[5]郑伟华，李雄，欧维琳．利血平治疗重型肠道病毒71型感