第31章 甲状腺激素及抗甲状腺药

第31章甲状腺激素及抗甲状腺药制作人:阚启明甲状腺激素（thyroidhormones）甲状腺素（3,5,3´,5´-四碘甲腺原氨酸，简称T4）。三碘甲腺原氨酸（3,5,3´-三碘甲腺原氨酸，简称T3）OIIIICH2HOCHCOOHNH2353'5'OIIICH2HOCHCOOHNH2353'5'甲状腺激素的合成步骤:①腺泡聚碘；②I--活化；③酪氨酸碘化;④碘化酪氨酸的偶联(缩合)。甲状腺激素是以碘和酪氨酸为原料在甲状腺腺泡细胞内合成的。I-1.腺泡摄碘由肠道吸收的碘，以I-形式存在于血液中，浓度为250μg/L(＜甲状腺内≈20～50倍)，约1/3被甲状腺上皮细胞主动转运摄入甲状腺。甲状腺对碘的摄取是依靠腺泡壁上皮细胞膜上的“碘泵”逆着电化学梯度继发性主功转运的。泵I-I-摄碘“碘泵”的摄碘实际是Na+-K+泵活动提供能量完成的，是继发性主动转运。CIO4-、SCN-能与I-竞争转运。[I-]i∧[I-]o20～50倍‖2.I-的活化I-活化部位在腺泡上皮细胞与腺泡腔的交界处。I-在过氧化酶的催化下,活化成I2.I-的活化是酪氨酸碘化的先决条件。I-I或I2过氧化酶+TG-酪氨酸-H3.酪氨酸碘化由活化的碘取代酪氨酸残基苯环上的氢,生成一碘酪氨酸(MIT)和二碘酪氨酸(DIT).TG-酪氨酸-I(MIT)过氧化酶TG-酪氨酸-I2(DIT)+活化碘化4.碘化酪氨酸的偶联(缩合)→甲状腺激素TG-酪氨酸-I(MIT)+TG-酪氨酸-I2(DIT)过氧化酶偶联(缩合)DIT+DIT(T4)DIT+MIT(T3)DIT+MIT(rT3)DITMIT酪氨酸GT上述的活化、碘化和偶联(缩合)都在同一过氧化酶(TPO)催化下完成，TPO的活性受TSH的调控。甲状腺激素的合成与释放：酪氨酸TGI-泵摄碘I-I或I2腺泡上皮细胞TPO+TG-酪氨酸-HTPOTG-酪氨酸-I(MIT)TG-酪氨酸-I2(DIT)+活化碘化TPO缩合胞饮释放血液腺泡腔蛋白水解酶DIT+DIT(T4)DIT+MIT(T3)DIT+MIT(rT3)MITDIT脱碘酶溶酶体DIT+MIT(rT3)DIT+MIT(T3)DIT+DIT(T4)内外环境刺激：寒冷、应激、妊娠TRH腺垂体TSH甲状腺甲状腺激素？—下丘脑—下丘脑-腺垂体-甲状腺轴TSH功能：促进甲状腺腺泡上皮细胞将胶体吞入细胞内，加速T3、T4释放；增强碘的摄取；增强TOP的活性；长期效应是刺激甲状腺腺细胞增生。甲状腺激素对代谢的作用A.能量代谢BMR（basicmetabolicrate）B.蛋白质代谢促进蛋白质合成C.糖代谢血糖D.脂代谢脂肪动员FFA胆固醇胆汁酸血胆固醇•甲状腺激素对生长发育的影响呆小症（cretinism）•甲状腺激素对神经系统的影响•甲状腺激素对心血管系统的影响心力衰竭，房颤作用机制甲状腺激素的药动学甲状腺结合球蛋白（TBG）血中：少量T3TBG结合（多）大量T4游离（少）（活性）消除：5’脱碘酶T4T3四碘甲腺乙酸(脱氨、脱羧)一碘甲腺乙酸肝脏胆汁胎盘乳汁用途1呆小症（克汀病）2粘液性水肿3单纯性甲状腺肿甲状腺功能亢进(hyperthyroidism)多种原因所致的甲状腺激素分泌过多,以引发代谢紊乱为特征的综合征第二节抗甲状腺药抗甲状腺药–硫脲类–碘及碘化物–β-受体阻断药一、硫脲类（最重要）•硫氧嘧啶类：甲硫氧嘧啶、丙硫氧嘧啶•咪唑类：甲巯咪唑（他巴唑)、卡比马唑（甲亢平）过氧化物酶活性碘TG上的酪氨酸残基MITDIT过氧化物酶DITT3T4滤泡腔胶质蛋白水解酶血液T3T4硫脲类T4外周组织脱碘酶碘化物临床应用•甲亢内科药物治疗•甲状腺术前准备•甲状腺危象的辅助治疗（合用碘剂）药动学•口服易吸收，分布广泛，可随乳汁和经胎盘排出•丙硫氧嘧啶与血浆蛋白结合率高•卡比马唑需在体内转化成甲硫咪唑后才能起作用，起效慢，不能用于甲亢危象。不良反应•常见症状•粒细胞缺乏症–严重不良反应•甲状腺肿大•黄疸和中毒性肝炎•孕妇、乳母禁用KINaI复方碘溶液二.碘和碘化物血液中碘化物碘泵甲状腺细胞过氧化物酶活性碘TG上的酪氨酸残基MITDIT过氧化物酶DITT3T4滤泡腔胶质蛋白水解酶血液T3T4腺垂体下丘脑TRHTSH小量I-大量I-大量I-促进甲状腺激素合成，抑制甲状腺增生性肥大临床应用•单纯性甲状腺肿(大脖子病)•甲亢术前准备•甲亢危象合用硫脲类，危象消除即停药不良反应•急性反应：过敏所致血管神经性水肿、上呼吸道水肿及喉头水肿•慢性碘中毒：口腔铜腥味、喉部灼烧感、唾液分泌↑、鼻炎、眼炎•局部刺激症状•孕妇、乳母慎用2、放射性碘•药理作用及机制辐射（β射线等）损伤甲状腺实质•临床应用测定甲状腺的摄碘功能甲状腺功能亢进治疗三、β受体阻断药•临床应用甲亢、甲亢危象辅助治疗•药理作用及机制–控制交感-肾上腺素系统兴奋所致症状–适当减少T3、T4分泌–抑制5’脱碘酶，减少T4向T3转化•胍乙啶•糖皮质激素