2 刘艳华 兽用化学药品药学部分技术资料要求与常见问题

兽用化学药品药学部分技术资料要求与常见问题刘艳华二零一一年七月十六日内容一、制剂处方及工艺的研究二、质量研究—方法学验证三、稳定性研究四、直接接触兽药的包装材料和容器选择依据一、制剂处方及工艺的研究总体目标剂型选择的依据充分、处方合理、工艺稳定、生产过程得到有效控制，适合工业化生产主要内容（一）剂型的选择（二）处方研究（三）制剂工艺的研究（四）资料要求（五）常见问题一、制剂处方及工艺的研究（一）剂型的选择兽药的理化性质和生物学活性临床治疗的需要临床使用的便利性不同靶动物的需要食用动物产品的安全性其他市场因素需说明：选择剂型的依据，优点或特点；该剂型国内外研究状况，并提供国内外文献资料一、制剂处方及工艺的研究(二)处方研究—质量源于设计1．原料药理化性质：如晶型、溶解性、粒度分布、pH值等如原料药的粒度→难溶性药物的溶解度、溶液的混悬性、制剂的含量均匀度→产品的生物利用度和临床疗效产生影响生物学特性：生物膜通透性、生理环境下稳定性、药代动力学性质、毒副作用等相容性：药物间、药物与辅料间一、制剂处方及工艺的研究2.辅料（1）选择的一般原则根据剂型特点和给药途径进行选择，必须符合药用要求，不应与主药发生不良相互作用特例：内服制剂中使用着色剂、矫味剂，外用制剂中使用辅料一、制剂处方及工艺的研究（2）相容性研究调研已经明确存在的辅料与辅料间、辅料与药物间相互作用情况如碱性药物用酸性辅料缺乏相关研究数据则考虑进行相容性研究如固体制剂，主辅料一定比例混合后进行影响因素试验，重点考察外观、有关物质、含量等的变化一、制剂处方及工艺的研究（3）辅料的理化性质及用量影响制剂的含量，如稀释剂的粒度和密度变化可能对固体制剂的含量均匀度产生影响辅料用量确定的原则：安全、无活性参考已上市产品中的给药途径及其合理用量范围，若超出常规用量且无文献支持的，或改变给药途径的辅料，需进行必要的安全性试验进行验证一、制剂处方及工艺的研究3.处方设计基本原则：满足安全有效情况下，尽可能简单4.处方筛选和优化制剂基本性能评价稳定性评价临床前和临床评价制剂处方的合理性最终据此判定初步确定处方，为后续相关体内研究提供基础一、制剂处方及工艺的研究(1)制剂基本性能评价考察指标：影响质量和稳定性的关键项目,同时关注制剂的个性化指标考察液体制剂：pH值、溶液澄清度与颜色、可见异物、不溶性微粒、无菌、细菌内毒素或热源等选用比较法、正交设计、均匀设计或其他科学的方法进行筛选和优化一、制剂处方及工艺的研究(2)稳定性评价包括化学稳定性、物理稳定性和生物学稳定性，如含量、粘度、无菌等对制剂基本项目考察合格的样品，选择两种以上处方样品继续进行影响因素、加速、长期稳定性考察—直到可以区分不同处方的差异一、制剂处方及工艺的研究（3）临床前和临床评价对处方做出最终评价难溶性药物内服固体制剂，粒度改变对生物利用度影响大，则粒度范围主要依据有关临床前和临床研究的结果缓释制剂通过药代动力学研究判定有无缓释效果5.处方的调整与确定完成有关临床研究和主要稳定性试验后，应重新对处方进行评价。必要时调整处方，同时对生产工艺进行相应变动一、制剂处方及工艺的研究(三)制剂工艺研究工艺设计工艺研究工艺放大工艺验证一、制剂处方及工艺的研究1.工艺设计制剂方面：考虑剂型特点、主辅料性质和特点易氧化药物，溶剂除氧（加热放冷后再溶解药物）或充入惰性气体保护从工厂生产方面：考虑工业化生产的可衔接性，主要是工艺、操作、设备在工业化生产中的可行性，尽量选择与生产设备原理一致的实验设备一、制剂处方及工艺的研究2.工艺研究研究重点：确定影响制剂生产的关键环节和因素，并建立生产过程的控制指标和工艺参数最终根据大生产的稳定性确定合理的波动范围如普通片剂，关键生产环节包括原辅料的粉碎、混合、制粒、湿颗粒的干燥及压片等过程制粒，关注粘合剂浓度、温度、筛孔、主药含量和水分等一、制剂处方及工艺的研究(3）工艺放大研究内容：一是考察生产过程的主要环节，进一步优化工艺条件；二是确定适合工业化生产的设备和生产方法，保证工艺放大后产品的质量和重现性(4)工艺验证至少3批样品的制备过程进行考察，详细记录制备过程的工艺条件、操作参数和生产设备型号等，对比分析各批样品的质量检验结果一、制剂处方及工艺的研究（四）资料要求1.完整处方原辅料名称、数量、产品规格（数量以1000个剂量单位计）2.处方筛选资料具体的试验方法和数据，对处方的分析；若处方进行调整，提供相应试验的证明性资料3.工艺研究资料最终确定的工艺过程和工艺流程图，说明具体的工艺条件、工艺设备和生产规模；工艺研究资料，包括工艺选择依据、关键工艺的确定、工艺参数；工艺验证等4.原辅料来源及质量标准5.参考文献资料一、制剂处方及工艺的研究（五）常见问题1.处方问题：无处方筛选、处方真实性或完整性2.处方筛选评价指标：无评价指标、评价指标选择不当等3.工艺研究:资料不全；对部分工艺进行调整；未提交工艺验证相关资料等盐酸多西环素注射液：未提供处方筛选和配比的详细研究过程、具体数据和分析总结报告；未提供最终产品用流通蒸汽100℃灭菌30分钟的工艺验证资料；未提供无菌检查验证、含量测定验证资料；未提供包材与注射液相容性试验的具体数据及图谱。一、制剂处方及工艺的研究4.提供的原辅料来源不符合药用或相应级别要求如硫酸头孢喹肟注射液中辅料油酸山梨坦（司盘80）和大豆磷脂：分别用于食品添加剂和食品，现2010年版兽药典均收载普通药用辅料若精制为注射给药途径用，需提供精制工艺选择依据、详细的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量对比研究资料、精制产品的注射用内控标准及其起草依据返回二、质量研究—方法学验证（一）一般原则（二）方法验证的3个方面（三）具体内容（四）方法再验证（五）常见问题二、质量研究—方法学验证（一）一般原则原则每个检测项目所采用的分析方法，均需验证验证内容根据检测项目的不同，结合所采用分析方法的特点确定同一分析方法用于不同检测项目会有不同的验证要求二、质量研究—方法学验证（二）方法验证的3个方面1.需要验证的检测项目鉴别：专属性杂质检查：限度检查侧重专属性和检测限；定量试验侧重专属性、定量限和准确性定量测定：含量测定、溶出度和释放度等，侧重专属性、准确性和线性其他：无菌、微生物限度的方法学验证等二、质量研究—方法学验证2.分析方法包括原理、仪器及其参数、试剂、系统适用性试验、供试品溶液制备、对照品溶液制备、测定、计算及测试结果的报告等3.验证内容专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限、定量限、耐用性和系统适用性等二、质量研究—方法学验证(三）具体内容1.专属性鉴别：化学法、色谱法、光谱法，一般至少2种方法有关物质和含量测定杂质可获得：将杂质加入样品中进行检测，说明可分离和检出杂质不可获得：与已验证或兽药典收载的方法进行对比或进行破坏性试验，比较破坏前后检出的杂质个数和量（采用DAD或MS方法进行峰纯度的检查）二、质量研究—方法学验证破坏性试验强光照射：4500lx高温：较加速试验温度高10℃酸水解：0.1-1mol/L盐酸或硫酸溶液碱水解：0.1-1mol/L氢氧化钠溶液氧化：3%-5%过氧化氢溶液注意并不是每种破坏条件下主药必须降解,具体条件要结合药物的特点，通过试验选择，如HPLC法，按主成分计，一般降解10%，同时关注主药回收率，一般为90%，证明检查方法有效。二、质量研究—方法学验证（3）专属性研究中需要注意的问题杂质检测波长的确定已知杂质涉及主药和各杂质在该波长下的响应因子是否相同已知杂质对主药的相对响应因子在0.9-1.1时，可忽略未知杂质检测的波长选择二、质量研究—方法学验证积分参数的设定积分参数由斜率、峰宽、最小峰面积组成最小峰面积的设定是相对值《兽用化学药物杂质研究技术指导原则》原料药:报告限度0.05%（人兽共用），0.1%（兽医专用）制剂:报告限度0.5%VICH原料同上制剂:报告限度0.3%二、质量研究—方法学验证2.线性至少制备5个浓度样品；以测得的响应信号作为被测物浓度的函数作图，用最小二乘法进行线性回归必要时，响应信号可经数学转换，再进行线性回归计算，需说明依据。关注截距线性数据：相关系数、回归方程和线性图二、质量研究—方法学验证3.范围含量测定范围应为测试浓度的80％～120％或更宽制剂含量均匀度范围应为测试浓度的70％～130％。根据剂型特点，如气雾剂、喷雾剂范围可适当放宽二、质量研究—方法学验证（3）溶出度或释放度溶出度范围应为限度的±20％；如规定限度范围，则应为下限的-20％至上限的+20％释放度，如规定限度范围为，从1小时后为20％至24小时后为90％，则验证范围应为0～110％（4）杂质杂质范围应根据初步实测结果，拟订出规定限度的±20％如果含量测定与杂质检查同时测定，用面积归一化法，则线性范围应为杂质规定限度的-20％至含量限度（或上限）的+20％二、质量研究—方法学验证4.准确度选取包括标准浓度在内的3个浓度级别，各级别至少测定3次（1）含量测定原料药可用已知纯度的对照品或符合要求的原料药进行用本法所得结果与已建立准确度的另一方法测定结果进行比较制剂可用含已知量被测物的各组分混合物进行测定与另一个已建立准确度的方法进行比较结果如不能得到制剂全部组分，可向制剂中加入已知量被测物进行二、质量研究—方法学验证（2）杂质定量可向原料药或制剂中加入已知量杂质进行测定如不能得到杂质，可与另一经过验证的方法或药典方法进行比较在不能测得杂质或降解产物的响应因子或不能测得对原料药的相对响应因子的情况下，可用原料药的响应因子，应明确表明单个杂质和杂质总量相当于主成分的重量比或面积比二、质量研究—方法学验证（3）加样回收的试验方法同一样品，制备3个浓度的供试品，每个浓度分别制备3份供试液。如：取相同量样品9份（一般为样品取样量的一半),设计3个浓度，按不同比例加入对照品。中间浓度按1:1加入，低浓度和高浓度可选适宜比例，如0.8:1和1.2:1的比例加入对照品的量要适当，保证供试品的浓度（量）在线性范围内。过小则引起较大的相对误差，过大则干扰成分相对减少，真实性差二、质量研究—方法学验证5.精密度重复性指在同样的操作条件下，在较短时间间隔内，由同一分析人员测定所得结果的精密度测定应从称量或高浓度溶液的稀释开始中间精密度指在同一实验室不同日期、不同仪器、不同分析人员对同一样品、采用同一方法处理样品所得结果之间的接近程度重现性指不同实验室之间不同分析人员测定结果的精密度二、质量研究—方法学验证6.检测限与定量限直观法通过对一系列已知浓度被测物的样品进行分析，在精密度/准确度符合要求时被测物的最小量或最低浓度。如薄层板点不同量的对照品，以目测斑点可检出的最小量为准信噪比法一般以信噪比为3:1和10:1时相应的浓度或注入仪器的量分别确定检测限和定量限二、质量研究—方法学验证根据响应值的标准差和斜率—VICH检测限LOD=3.3δ/S定量限LOD=10δ/S式中：δ为响应值的标准差；S为工作曲线的斜率δ可根据空白的标准差计算：对空白样品进行分析，检测背景响应值，然后计算空白响应值的标准差；或根据校正曲线：回归线的剩余标准差或回归线的Y轴截距标准差都可作为标准差无论用何种方法，均应用一定数量的样品，其浓度为近于或等于检测限/定量限进行分析二、质量研究—方法学验证7.耐用性如测试条件要求苛刻，需在方法中予以写明典型的变动因素—样品溶液的稳定性—液相色谱法：色谱柱、流动相的组成比例、pH值，柱温，流速及检测波长等—气相色谱法：色谱柱、载气及流速、固定相、担体、柱温、进样口和检测器温度等经试验，应说明小的变动能否通过设计的系统适用性试验，以确保方法有效二、质量研究—方法学验证8.系统适用性试验对整个系统进行评估的指标，参数的设臵需根据被验证的方法类型而定如HPLC法，进样精密度、分离度、理论板数、拖尾因子二、质量研究—方法学验证二、质量研究—方法学验证