20钙通道阻滞药ppt-钙拮抗药

Chapter20钙通道阻滞药Calciumchannelblockers基础药理学系祝晓玲Calciumchannelblocker——通过干扰Ca2+通道活性，阻滞膜外Ca2+从细胞外经电压依赖性钙通道流入细胞内的药物又称钙拮抗药calciumantagonistsCalciumisinvolvedintheinitiationofsmoothmuscle,neurotransmitterrelease,cardiaccellcontractionandinthepropagationofthecardiacimpulse.ThecalciumchannelblockersinhibitthepassageofcalciumthroughthevoltagegatedL-typechannelsofsmoothandcardiacmusclemembrane,reducecytoplasmicfreecalciumconcentrationandcausethemuscletorelax.Typeofcalciumchannel钙通道—是细胞膜中蛋白质小孔,易通透Ca2+受体门控高电压激活Ca2+通道：L(longlasting)，N(neuronal)，P(purkinjecells)，Q及R型低电压激活Ca2+通道：T(transient)型电压依赖钙通道阻滞药主要作用于L型L-typecalciumchannelblocker•L型钙通道的分子结构是由1、2、、和等多个亚基所组成•L型钙通道的1单位有三种不同状态•阻滞药----1.二氢吡啶类：硝苯地平2.苯烷胺类：维拉帕米3.苯硫卓类：地尔硫卓MolecularstructureofL-typecalciumchannelL型钙通道由1、2、、和等多个亚基所组成，其中1构成通道本身IIIIIIIV6PAA苯烷胺类药物（PAA）结合位点二氢吡啶类药物（DHP）结合位点钙通道1亚单位的分子结构5DHP地尔硫卓类（BTZ）结合位点BTZ细胞膜钙通道三种状态：激活态、失活态、静息态(A=0,I=1)(A=1,I=1)(A=1,I=0)AIA:激活门，I：失活门NifVerDil电压依赖性钙通道的三种状态及双重门控系统钙通道阻滞药与激活态（开放态）结合，使通道向失活态转化与失活态、静息态结合，阻滞向激活态转化1.2.作用选择性：ver、dil对心脏选择性高，阵发性室上性心动过速效果好。nif对血管选择性高，扩血管占优势。3.受体间的相互影响：DHP受体/dil受体各被药物占领后，提高另一方对药物的亲和力。ver受体被占领后，减弱另二类受体对药物的亲和力。反之，另二类受体被占领，也将减弱ver受体对药的亲和力。Classificationsofthedrugs一、选择性Ca2+拮抗药作用于L-型Ca2+通道1、苯烷胺类phenylalkylamines：维拉帕米verapamil2、二氢吡啶类dihydropuridines：硝苯地平nifedipine3、苯硫卓类benzothiazepine：地尔硫卓diltiazem二、非选择性Ca2+拮抗药1、二苯哌嗪类：桂利嗪、氟桂利嗪等2、普尼拉明类：普尼拉明等3、其它类：哌克昔林等•Allmembersofthecalciumchannelblockersarevasodilators,andsomehaveweaklynegativecardiacinotropicactionandnegativechronotropiceffectviapacemakercellsanddepressconductingtissue.•Verapmilanddiltiazemarerelativelycardioselective;nifedipineisrelativelysmoothmuscleselectiveanddilatebloodvessel.Pharmacologicalactions阻滞L型钙通道→Ca2+内流↓→细胞内Ca2+↓1.对心肌的作用(1)负性肌力作用抑制兴奋收缩偶联--心肌收缩力↓--耗氧量↓；扩血管作用--心后负荷↓--耗氧量进一步↓(2)负性频率、负性传导negativechronotropicandconductiveactions—4相自发除极速率↓,窦房结自律性↓,心率↓—0相除极↓--传导↓ERP↑:用于室上性心动过速negativeinotropicactionCa2+拮抗药保护机制：负性肌力、频率：→心肌耗02↓血管扩张→后负荷↓→耗02↓减少细胞内钙量→避免细胞坏死•但有资料不支持，提出有↑心梗的危险心肌缺血缺氧胞内Ca2+激活磷脂酶、蛋白酶、ATP酶等心肌细胞坏死(3)保护心肌缺血2.对血管的舒张作用Ca2+内流－细胞内Ca2+↑→钙调蛋白→肌凝蛋白轻链激酶（MLCK）激活—肌凝蛋白轻链磷酸化（MLCP）→平滑肌收缩主要舒张动脉，对静脉影响小（一般不增加静脉容量）–冠脉：舒张大的输送血管和小的阻力血管，使冠脉流量及侧枝循环量↑（硝苯地平—治疗冠状动脉痉挛引起的变异性心绞痛效果好）–脑血管：增加脑血流量（尼莫地平、氟桂嗪）–外周血管：解除痉挛（雷诺病）三种钙拮抗药对心血管作用的比较硝苯地平维拉帕米地尔硫卓冠脉张力-------冠脉流量+++++++扩张冠脉血管++++++心率0，++--心收缩力0，+0，-0，-房室结传导0--房室结ERP0--3.对其他平滑肌：支气管平滑肌松驰—平喘4.其他：抗AS：减少细胞内Ca2+、抑制Pt聚集、扩血管、抑制血管壁肥厚增殖、抑制脂质过氧化、降低胆固醇抑制多种内分泌腺功能，如脑垂体后叶、垂体前叶等Pharmacokinetics口服吸收完全（90%)，首关消除明显肝CYP3A4代谢硝苯地平：F高（60-70%），代谢物多无活性，肾排泄；(氨氯地平：生物利用度最高，半衰期最长)维拉帕米，地尔硫卓：F低（20%），首过效应强（90%），肝代谢，有活性代谢物。维拉帕米是肝CYP3A4的强抑制剂，老人及严重肝病者减量。TherapeuticUses１.防治心绞痛(anginas)变异型：休息时发作，冠脉痉挛引起，首选硝苯地平作用最强稳定型：劳累、激动时发作，可选维拉帕米、地尔硫卓不稳定型：无明显诱因，昼夜都可发作，较严重，维拉帕米和地硫尔卓效果好2.心律失常：Varapamil（首选）、Diltiazem用于室上性心动过速减慢4相期自动除极化速率－自律性降低↑房室结不应期，传导↓→取消折返,可使由折返引发的室上性心动过速80%以上窦性复律房颤—iv.使心室率↓硝苯地平：可反射性使心率↑—不宜应用。3.高血压维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓：可用于轻、中度高血压扩张血管作用强—效佳—二氢吡啶类兼有冠心病者—硝苯地平为宜伴有脑血管病者—尼莫地平伴有快速性心律失常者—维拉帕米对严重高血压可合用血管紧张素转化酶抑制药4.脑血管病尼莫地平、氟桂嗪显著舒张脑血管，血流量↑,可治疗短暂性脑缺血发作、预防偏头痛5.外周血管痉挛性疾病血栓闭塞性脉管炎；末梢动脉痉挛病（雷诺氏病）。常用二氢吡啶类或氟桂利嗪—扩张外周阻力血管，解除痉挛，增加器官血流量，改善组织供血，缓解缺血症状。6.其他：支气管哮喘、食管贲门失弛缓症、急性胃肠痉挛性腹痛、痛经等—verapamilAdversereactions一般不良反应：面红，头痛，恶心，水肿，便秘等，扩血管所致。严重不良反应：1）体位性低血压，扩血管所致2）心脏抑制：房室传导阻滞，心动过缓，负性肌力--加重心衰3）硝苯地平：扩血管—反射性心率↑—诱发心绞痛Contraindications维拉帕米、地尔硫卓：禁用于严重心衰、病窦综合征、II-III度AVB、窦性心动过缓硝苯地平：禁用于低血压者常用钙拮抗药•选择作用于血管的钙拮抗药–硝苯地平(nifedipine)–氨氯地平(amlodipine)–尼莫地平(nimodipine)•减慢心率的钙拮抗药–维拉帕米(verapamil)及地尔硫卓(diltiazem)•其他钙拮抗药：桂利嗪(cinnarizine)和氟桂利嗪(flunarizine)硝苯地平nifedipine（硝苯吡啶，硝苯啶心痛定，利心平，拜心通）t1/2:4h,F:60%-70%药理作用1.扩冠脉作用强,增加缺血区血流2.扩外周血管作用强：小Ａ扩张→BP↓肺血管阻力↓肺A压↓→治肺Ａ高压症3.对心脏的抑制作用弱由于BP↓→反射性心率↑、房室传导↑不用于抗心律失常4.抗血小板聚集，抑制血管平滑肌增生应用1.变异型心绞痛2.抗高血压（目前倡导降压不用短效、速效制剂，而用长效、缓效制剂）3.肺Ａ高压症4.外周血管痉挛性疾病不良反应低血压、头痛、偶见心肌缺血加重氨氯地平amlodipine（长效）1.起效慢，口服吸收好，F高，t1/2:36h2.促进NO的生成3.对交感神经兴奋作用弱4.治疗高血压、心绞痛时安全同类药有：尼莫地平Nimodipine特点：亲脂性大，对脑血管选择性高，扩脑血管作用强治疗脑血管疾病如短暂性脑缺血发作、脑血栓形成、脑栓塞和蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉挛、痴呆、偏头痛等不良反应的发生率低维拉帕米Verapamil（苯烷胺类）药理作用1.负性频率2.负性肌力3.P-R间期↑——负性传导4.扩张外周血管、冠状动脉应用１.室上性心动过速２.心绞痛（耗O2↓、流量↑）３.高血压、肥厚性心肌病不良反应便秘等胃肠道反应、房室阻滞、心收缩力↓禁用于心衰、房室Ⅱ、Ⅲ度传导阻滞、病窦综合征地尔硫卓Diltiazem（苯硫卓类）药理作用----同verapamil相似１.负性肌力2.负性频率：较强3.扩张冠脉和侧枝循环↑、冠脉流量↑4.扩张外周血管应用：１.变异型、劳力型心绞痛有效２.阵发性室上性心动过速３.抗高血压不良反应:房室传导阻滞、低血压、皮疹、头痛、面部潮红、水肿、禁忌症同verapamil钙拮抗药物的治疗应用比较表疾病维拉帕米硝苯地平地尔硫卓心绞痛稳定型＋＋＋＋＋＋＋＋变异型＋＋＋＋＋＋＋不稳定型＋＋＋＋＋＋＋＋心律失常阵发性室上速＋＋＋—＋＋心房颤动、扑动＋＋—＋＋高血压＋＋＋＋＋＋雷诺病＋＋＋＋＋脑血管痉挛(出血后)—＋—•Thetherapeuticbenefitofthecalciumchannelblockers,inhypertensionandangina,ismainlyduetotheiractionasvasodilators.•Theiractionsontheheartgivesomeofthemanadditionalroleasclass4antiarrhythmicdrugs,butthedihydropyridinesshouldnotgenerallybeusedforthisindicationbecauseofthereducingbloodpressurecauseheartrateincrease.1.简述钙拮抗药的药理作用及临床应用2.简述verapamil、nifedipine、nimodipine的作用特点3.从钙调控角度阐述钙拮抗药作用环节Questions小专论题目钙通道阻滞剂亚型新药研究进展